使用规范模型绘制阿尔茨海默病与轻度认知障碍中异质性脑结构亚型的图谱

这项研究为何关乎脑部健康

阿尔茨海默病及其早期预警阶段轻度认知障碍在不同患者身上表现并不相同。有些人病情快速恶化，有些人进展缓慢；有些人的大脑萎缩显著，而另一些人则较轻。本研究提出了一个对家庭和医生都有重大意义的实际问题：我们能否系统地使用脑部扫描图来描绘这些个体差异，从而识别出病情更为侵袭性的患者并据此定制护理方案？

将每个大脑与“生长曲线”比较

研究者没有仅仅把阿尔茨海默病患者与对照组进行比较，而是构建了类似儿科生长曲线的工具，但对象是大脑。他们利用来自 18 至 92 岁、超过一千名健康成年人的 MRI 扫描，建立了 90 个脑区灰质体积随年龄和性别如何变化的模型。这个“规范模型”定义了每个年龄和性别下每个脑区的预期范围。然后，对大型阿尔茨海默病数据集中每个人，他们计算出该个体在各脑区的体积偏离典型值的程度。结果是一个个性化图谱，显示该人在其生命阶段中哪些脑区异常萎缩或相对保存。

患者中两种主要的脑结构变化模式

当研究团队将这一方法应用于数百名轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者时，发现差异广泛：并非所有患者表现出相同的萎缩区域，且严重程度差异很大。通过根据偏差图谱对患者进行聚类，他们在两种病况中一致地识别出两种结构亚型。一种亚型表现为相对轻微的偏离，而另一种则在多个区域，尤其是与记忆相关的深层结构如海马、海马旁回和杏仁核，表现出更强烈的负向偏离。这些“严重偏离”大脑在许多脑区相比同龄同性别期望值明显更萎缩。

将脑图谱与认知、标志物和进展关联

这些结构亚型不仅是扫描上的抽象模式；它们与真实临床差异密切相关。属于严重亚型的人在记忆和认知测试中表现更差，在 PET 代谢成像上脑代谢较低，并且更可能在脑脊液中出现异常水平的阿尔茨海默病相关蛋白。在数年的随访中，他们在标准认知量表上的下降也更快。在轻度认知障碍者中，严重亚型具有更高的转变为确诊阿尔茨海默病的风险且转变更快。重要的是，随着病情进展，个体倾向于保持其亚型：起初属于较轻结构组的患者通常演变为较温和的阿尔茨海默模式，而起初处于严重损伤组的多数则转向更具侵袭性的阿尔茨海默亚型。

从脑图谱到潜在生物学机制

为探究这些模式差异的原因，作者将各区域的萎缩图与捐赠人脑的详细基因表达图进行比较。他们发现，每个亚型受影响最严重的区域往往表达与神经细胞连接与通讯相关的一组特定基因，以及与血管和髓鞘相关的细胞类型基因。严重亚型特别与与神经元突起和突触相关的基因有较强关联，这暗示这些系统的破坏可能驱动其更具侵袭性的病程。他们还证实，携带 APOE ε4 遗传风险变体的人往往表现出更强的负向偏离和更快的结构性衰退，尤其在轻度认知障碍阶段更为明显。

迈向更个性化的阿尔茨海默护理

总体而言，这项研究表明，将每个人的大脑与经过良好表征的“正常”范围仔细比较，可以揭示有意义的阿尔茨海默病和轻度认知障碍结构亚型。这些亚型在脑结构、认知能力、疾病标志物和进展速度上存在差异，并且似乎植根于不同的分子特征。对于患者和临床医生而言，这意味着未来的诊断工具可以利用这样的个体化脑图来更早识别高风险个体、选择更合适的监测频率或试验治疗方案，并设计按生物学亚型分组的研究，而非仅按宽泛的诊断分类参与者。

引用: Wei, X., Zhang, T., Xiong, R. et al. Mapping heterogeneous brain structural subtypes in alzheimer’s disease and mild cognitive impairment using normative models. Transl Psychiatry 16, 168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03902-0

关键词: 阿尔茨海默病, 轻度认知障碍, 脑部 MRI, 规范建模, 个性化神经学