大麻二酚对小鼠可卡因摄取的性别与剂量依赖性影响

这项研究对日常生活的重要性

可卡因成瘾仍然很难治疗，目前尚无经证实能可靠帮助人们停止用药的获批药物。与此同时，非致幻性的大麻植物成分大麻二酚（CBD）作为可能的成瘾、焦虑及其他精神健康问题辅助疗法，吸引了大量关注。本研究在小鼠中提出了一个具有现实意义的实用问题：CBD 能否抑制可卡因使用？剂量是否重要？雌性与雄性的反应是否不同？

深入了解可卡因与大脑奖励系统

可卡因强烈增强多巴胺的释放，多巴胺是参与奖励与动机的大脑化学物质，尤其在连接前额皮质、纹状体、海马和杏仁核的回路中作用明显。随着时间推移，该系统会发生重塑，驱动强迫性寻药行为，使人在面临严重风险时也难以戒断。另一个信号网络——内源性大麻素系统，参与调节这一奖励回路和情绪反应。CBD 能与这些系统的多个环节相互作用，包括大麻素受体和血清素受体，这使其成为治疗物质使用障碍的有趣候选，但迄今大多数研究集中在雄性动物上。

检测 CBD 对焦虑和基本记忆的影响

在研究可卡因使用之前，研究者先在两项简单任务中检查了不同剂量 CBD 对雌性小鼠的影响。在用于评估类焦虑行为的高架十字迷宫中，中等剂量的 CBD（每公斤体重 10 毫克）使雌鼠更愿意探索开放、暴露的臂，这是焦虑减少的标志。较高和较低剂量未显示相同益处，且所有剂量均未损及运动能力。在依赖短期记忆的物体识别测试中，CBD 并未破坏动物区分新物体与熟悉物体的能力，表明在这些剂量下 CBD 并未普遍降低认知或注意力。

CBD 如何改变可卡因自我给药

研究团队随后让雌性小鼠通过用鼻子触碰来触发静脉注射可卡因，模拟自愿用药。当动物在每次实验前接受 10 mg/kg 的 CBD 处理时，它们获得的可卡因输注减少，主动孔的按压次数减少，总体摄入的药物比未处理动物少。更高剂量（20 mg/kg）在初始学习阶段并未显示出相同明显的减少，而且在一项逐步增加获得每次可卡因所需努力的动机测试中，这两种剂量呈现出相反的模式。通过检查脑组织，科学家发现 10 mg/kg CBD 改变了关键奖励与学习中枢的与活动相关基因表达：它似乎在腹侧纹状体中减弱了可卡因对多巴胺的影响，并在前额皮质与海马中改变了谷氨酸和大麻素信号传导，这些变化与药物奖励和药物相关记忆减弱一致。

惩罚、复发提示与令人意外的高剂量效应

为了模拟更为进展的成瘾阶段——尽管有负面后果仍继续使用可卡因——小鼠先学会自我给药，然后在与用药相关的条件下经历轻微电击（脚部刺激）。此惩罚阶段减少了它们的寻药行为。随后，当开始 CBD 治疗时，接受较高 20 mg/kg 剂量的雌鼠在几天内出现了比此前更高的可卡因摄取上升。然而，当这些相同的小鼠后来在“仅提示”情境中被测试（即先前提示电击的灯光出现但不伴随电击）时，它们的寻药行为较前一天减少。分子检测指出了一个解释：高剂量 CBD 选择性地提高了前额皮质中血清素 5-HT1A 受体的表达，这一变化与压力和焦虑调节相关。然而在雄性中，该高剂量并未在惩罚后对寻药行为产生明显影响，强调了性别与剂量的共同重要性。

这对将来将 CBD 用作治疗意味着什么

综合来看，结果描绘出一幅复杂的图景。在雌性小鼠中，中等剂量的 CBD 能减少可卡因摄取，并似乎削弱支持强烈药物奖励和药物相关记忆的一些大脑变化。相比之下，更高剂量可能在惩罚后促使可卡因使用增加，但在动物面对过去负面后果提示时又有助于抑制寻药。这些复杂且有时相互矛盾的效应——以及雌雄之间的差异——表明若要在可卡因使用障碍的治疗中使用 CBD，必须仔细考虑剂量、给药时机、成瘾阶段与性别。CBD 更可能作为一种灵活的脑回路调制剂，影响奖励、压力与自控相关的机制，而非一种简单的抗成瘾药丸。

引用: Llerena, V., Tic, I., Llach-Folcrà, M. et al. Sex and dose-dependent effects of cannabidiol on cocaine consumption in mice. Transl Psychiatry 16, 80 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03880-3

关键词: 大麻二酚, 可卡因成瘾, 性别差异, 小鼠模型, 大脑奖励系统