天然抗NMDAR1自身抗体与阿尔茨海默病认知功能减退放缓相关

这对面临记忆衰退的家庭为何重要

阿尔茨海默病会慢慢侵蚀记忆和思维能力，目前的药物只能提供有限帮助，有时还伴随严重副作用。这项研究探讨了一种出人意料的、存在于部分人血液中的天然防线：称为抗NMDAR1的特异性自身抗体。研究提出了一个简单但重要的问题——在阿尔茨海默病患者中，自然存在较高水平这种抗体的人是否会更缓慢地丧失认知能力？

血液中的意外盟友

抗体是免疫系统生成用于识别并结合特定靶标的蛋白。自身抗体是一类识别自身组织成分的特殊抗体。多年来，临床界普遍认为针对脑部受体（如NMDAR1）的自身抗体总是有害的。然而约有5–10%的健康人血中可检测到低水平抗NMDAR1自身抗体，这提示在低剂量时它们有时可能并非有害，甚至可能有益。在阿尔茨海默病中，一种名为谷氨酸的脑内化学物质会在神经细胞外累积并过度刺激神经元，这种称为兴奋性毒性的过程会促成细胞损伤和认知下降。因为抗NMDAR1自身抗体能抑制对谷氨酸敏感的受体活动，作者便猜想自然水平的这些抗体是否在一定程度上能为大脑提供保护。

研究如何开展

研究者使用了一种新开发的、高灵敏度检测方法来测量324名老年人血样中极低水平的抗NMDAR1自身抗体：其中161人为早期阿尔茨海默病患者，163人为健康对照。所有参与者都接受了标准的认知和日常功能评估，包括广泛用于追踪记忆与定向能力的简易智力测验（MMSE），以及反映日常功能的临床痴呆评分盒和总和（CDRSUM）。额外测试衡量了言语流利性（一个人在简单规则下能产生多少词）与注意力。研究并未仅将受试者简单划为“阳性”或“阴性”，而是把抗体水平作为连续变量处理，并将抗体水平最高的四分之一人群与其余人群进行比较。

抗体水平较高的患者表现更好

在阿尔茨海默病患者中，天然抗NMDAR1自身抗体水平较高者在MMSE上的得分优于低水平者，即使在考虑了性别和受教育年限等因素后仍然如此。他们的平均MMSE分数约高出两分，这在该量表上是有意义的差异。更详尽的认知测试也显示了类似的模式：高抗体水平的患者在言语流利性任务中（要求尽可能多地说出以字母“S”开头的词）产生了更多正确词和更多总词数，并且在注意力测验上表现也更佳。相比之下，在健康老年人群中，抗体水平高低并未对测试成绩产生明显影响，表明在本研究观察到的自然水平下，这些抗体并不明显有害。

一种可能的保护机制

研究为这些发现提出了生物学解释。在阿尔茨海默病中，血脑屏障常变得更为渗漏，使一小部分循环抗体得以进入大脑。天然抗NMDAR1自身抗体被认为主要为IgM型，IgM分子体积较大。由于其尺寸，它们可能主要到达神经细胞直接通信微小空间（突触）之外的受体。这些突触外受体被认为是谷氨酸诱发损伤的关键驱动因子。通过部分阻断这些受体，IgM抗体可能减少导致神经元死亡的有害过度激活，而更不影响用于正常学习与记忆的突触内受体。这一设想与一种已获批准的阿尔茨海默药物美金刚的作用方式一致：它也更倾向于抑制同样有害的突触外信号。

这对未来治疗意味着什么

对非专业读者来说，结论是：一些阿尔茨海默病患者体内似乎携带着一种微弱的、天然存在的“药物”，它可能减缓记忆丧失。本研究并不能证明这些抗体确实造成了保护效果；它仅显示更高水平与更好表现相关联。需要更大规模的研究和动物实验来确认这些抗体是否真的保护脑细胞，并将有益的IgM抗体与可能有害的IgG型区分开来。尽管如此，如果后续研究证实了其保护作用，提升合适类型的抗NMDAR1抗体或设计模仿它们的药物，可能开辟一种全新且潜在更安全的策略，用以减缓阿尔茨海默病及其他由谷氨酸毒性驱动的脑病的认知衰退。

引用: Zhou, X. Natural Anti-NMDAR1 autoantibodies associate with slowed decline of cognitive functions in Alzheimer’s diseases. Transl Psychiatry 16, 92 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03878-x

关键词: 阿尔茨海默病, 自身抗体, 谷氨酸兴奋性毒性, NMDA 受体, 认知衰退