miR-137 调控通路在脑发育中对精神分裂症的生物学基础与遗传易感性

一种微小分子如何影响精神分裂症风险

精神分裂症常被视为在青春期晚期或成年早期出现的神秘性脑疾病，但其根源可能追溯到出生之前。本文探讨了一种称为 microRNA-137（miR-137）的微小调控分子，如何影响脑细胞的发育与通讯，从而塑造罹患精神分裂症的可能性以及患者出现的症状类型。通过追踪 miR-137 从产前大脑到成年期的影响，研究者希望澄清为何部分个体更易发生精神病及相关精神疾患。

微小调控子却有巨大影响

miR-137 是一段不编码蛋白质的短 RNA，作用类似基因表达的微调器。它帮助决定许多与大脑相关的基因何时以及以何种强度被开关。早期的遗传学研究显示，位于 MIR137 基因附近的常见变体是已知的强烈精神分裂症风险因子之一。许多受 miR-137 调控的基因参与构建神经元、塑造其分支和形成突触——脑细胞之间进行信息交流的连接。然而，大多数以往工作依赖计算预测或简化的细胞模型，可能忽略 miR-137 在不同发育阶段和不同脑区中表现出的差异。

直接在人体大脑中观察

为获得更真实的图景，作者聚焦于那些在实际人体脑组织中通过能物理映射 miRNA 与其靶基因结合位点的方法鉴定出的“直接靶点”。他们结合了两个关键时期的数据：早期产前发育与成年期，由此构建出两组不同的基因集合：产前靶点组和成人靶点组。随后将这两组与多种来源的传统集合（如计算预测工具或细胞实验得到的集合）进行比较。研究者使用多种统计方法，考察每组基因在脑区与生命期中的表达情况、出现于哪些细胞类型，以及与精神分裂症和相关疾病的遗传风险有多大重叠。

不同阶段承担不同脑功能

结果显示，产前与成人 miR-137 靶点组在很大程度上是不同的，仅共享少数基因。产前靶点与早期脑构建任务的联系最为紧密，例如新的神经元与胶质细胞生成及其初始发育引导。这些基因在生命早期的活性相对较高，随后下降，但在成年小脑中有一个显著例外。相比之下，成人靶点富集于参与突触、神经投射与细胞间通讯的基因。这些基因在许多成人脑区中高度活跃，尤其在神经元和少突胶质细胞中，其表达通常在青年期达到峰值——恰好是精神分裂症常首次出现的时期。其他更宽泛的预测基因集合未表现出如此明确的发展期与细胞类型特异性模式。

将基因调控与疾病及症状联系起来

当研究组将精神分裂症患者与未受影响个体比较时，发现许多成人 miR-137 靶点基因在患者脑组织中持续性下调。双相情感障碍和自闭症中也出现了类似的下调，提示在主要精神疾病中存在共享的分子特征。遗传学分析支持了这一模式：产前和成人 miR-137 靶点均携带异常丰富的精神分裂症常见风险变体，而成人靶点还涵盖了跨精神分裂症、双相障碍、抑郁症和自闭症的共同遗传风险。重要的是，当研究者在一大组西班牙样本中仅基于这些靶点基因计算多基因风险评分时，基于成人靶点的评分有助于区分患者与对照，而基于产前靶点的评分则与“负性”症状的严重程度（如情感平淡、动机缺失和社交退缩）特别相关。

这对理解精神分裂症意味着什么

对非专业读者而言，核心结论是 miR-137 并非作为精神分裂症的简单开关，而是作为随时间变化的调控面板，其影响从产前延续到成年。在早期发育阶段，miR-137 似乎塑造了脑回路的基本布局，遗传上在其产前靶点的变异可能使部分个体日后更易出现更严重的负性症状。在成体脑中，miR-137 的靶点聚集于突触与通讯通路，这些通路在多种精神疾病之间具有共同的遗传基础。通过聚焦于人体脑组织中直接且具有时间特异性的靶点，这项工作使我们更清晰地看到单一调控通路如何同时影响精神病的风险及其特定表现形式，为更有针对性的预防和治疗策略开辟了路径。

引用: Stella, C., De Hoyos, L., Mora, A. et al. Biological underpinnings and genetic predisposition to schizophrenia within microrna-137 regulatory pathways across brain development. Transl Psychiatry 16, 91 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03859-0

关键词: 精神分裂症, microRNA-137, 大脑发育, 遗传风险, 突触功能