基于无目标1H NMR代谢组学揭示耐药与非耐药精神分裂症患者循环生物化学特征的差异：一项试点研究

为何血液化学在难治性精神病中重要

许多精神分裂症患者对常规药物有改善，但约三分之一的人即便尝试过多种药物，仍持续受到幻觉、妄想和思维障碍的困扰。本研究探讨是否通过简单的血液检测能揭示对治疗有反应和无反应患者之间的潜在化学差异，从而可能为更个体化的护理和新疗法铺路。

诊断相同但结局不同的两组患者

研究人员聚焦于26名被诊断为精神分裂症的成人，并将他们分为两组，每组13人。一组对常用抗精神病药物有反应，另一组为“耐药性”精神分裂症，意味着在至少两次充分剂量的药物治疗后症状仍未缓解，且需使用最后线药物氯氮平。通过比较这两类患者，研究团队旨在超越症状和脑影像，转而寻找血液循环化学物质中的线索。

解读身体的化学指纹

为此，科学家们使用了一种称为质子核磁共振（1H NMR）代谢组学的技术，可以一次性测量血样中的数十种小分子。他们在每位受试者的血清中鉴定出44种不同代谢物，然后用先进的统计方法查看两组之间的整体模式是否存在差异。生成的化学“图谱”清晰地区分了耐药与非耐药患者，表明尽管他们具有相同的精神病学广义诊断，但全身代谢在两组间存在可测量的差异。

氨基酸、大脑信号与细胞膜

在众多被检测分子中，若干氨基酸尤为突出。耐药患者的丝氨酸和脯氨酸水平较低，而甘氨酸、谷氨酰胺以及一些与能量和脂质相关的代谢物（如甲酸、甜菜碱和乳酸）则趋于升高。后续的通路分析显示，这些变化涉及关键生物通路：供给NMDA型谷氨酸受体（与学习和记忆相关）的丝氨酸—甘氨酸系统，以及参与构建和维持细胞膜的脂质通路。特别是丝氨酸的变化指向鞘磷脂和磷脂乙醇胺代谢的紊乱，这两类脂质会影响大脑细胞如何通信及其对炎症的反应。

将血中分子与思维与症状联系起来

由于丝氨酸和甘氨酸直接影响大脑中的NMDA受体，研究团队使用高效液相色谱对两种镜像形式的丝氨酸（L-丝氨酸与D-丝氨酸）进行了更有针对性的测定。总体而言，考虑年龄因素后，两组在这些氨基酸的总量上没有统计学差异。然而，当研究者将目光投向行为和认知时，出现了更微妙的图景。在全部26名患者中，D-丝氨酸水平较高与更好的“执行功能”相关——如计划、灵活思维和解决问题的能力。在耐药子组内，D-丝氨酸与总丝氨酸的较高比值与更好的执行功能相关联，而更高的甘氨酸与更少的“紊乱”症状（例如言语混乱和行为混乱）相关。这些关系在对常规治疗有良好反应的患者中未见。

这对未来护理可能意味着什么

尽管这项试点研究样本量小，无法证明因果关系，但它表明耐药性精神分裂症在血液中具有独特的代谢特征，并强调丝氨酸和甘氨酸通路可能是系统性代谢、NMDA受体功能与认知交汇的关键节点。对普通读者而言，这意味着在难治性精神分裂症中，问题可能不仅仅局限于多巴胺这一经典药物靶点，还可能涉及更广泛的化学回路，这些回路影响大脑细胞如何利用能量、构建膜以及微调关键的信号受体。如果在更大规模的研究中得到证实，基于血液的标志物（例如与丝氨酸相关的测量）最终可能帮助医生更早识别高风险患者，并指导开发通过调整这些代谢通路来改善症状与认知功能的疗法。

引用: Marino, C., Zhang, S., De Simone, G. et al. Untargeted ¹H NMR-based metabolomics unveils distinct circulating biochemical signatures between treatment-resistant and non-treatment-resistant schizophrenia patients: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03853-6

关键词: 精神分裂症, 耐药性精神分裂症, 代谢组学, 丝氨酸-甘氨酸通路, NMDA受体