携带常染色体显性阿尔茨海默病突变的瑞典家系：早期功能改变与血浆GFAP

这项研究对家庭的重要性

阿尔茨海默病常给人突然到来的感觉，但事实上，有害的大脑变化在多年内默默积累。在少数携带遗传（“常染色体显性”）阿尔茨海默病突变的家系中，科学家可以估算症状可能出现的时间并观察这些早期变化的展开。本研究随访了携带此类突变的瑞典家系，旨在了解大脑能量利用、认知能力与一种反映神经支持细胞（GFAP）的血液标志物在记忆问题出现前如何变化——以及这些变化在不同基因间如何不同。

在高风险家系上追踪疾病时钟

由于常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）患者通常在较为可预测的年龄出现症状，研究者可以计算“估计症状出现年前后”（EYO）——即某人与预期首次出现症状的时间差。研究团队招募了45名来自携带APP或PSEN1基因突变的瑞典家系成年人，以及未携带突变的家族成员。在平均超过七年的随访中，参与者接受了测量大脑糖代谢的影像（FDG PET）、详尽的认知和记忆测试，以及针对一部分人的GFAP血液检测。该设计使科学家能够沿共同的疾病时间线排列不同的生物学变化，而不是仅比较某一时间点上的个体差异。

随时间追踪大脑能量与认知变化

在大脑皮层（外层）范围内，携带阿尔茨海默病突变者的FDG PET信号较非携带者呈逐步下降，表明其大脑随时间使用更少的糖——这是神经元功能受损的信号。脑内深部的皮下结构，尤其是尾状核和丘脑，也显示出活动下降，这一现象主要由携带APP突变者驱动。认知与记忆测试在多个领域恶化，包括情节记忆和精神灵活性，起始时间大约在预期症状出现前10–15年。换言之，即便人在日常生活中仍感受和功能正常，敏感的测试与影像已经揭示出大脑在更费力且效率下降地工作。

不同阿尔茨海默病基因的不同模式

一个关键见解是，两大突变组——APP与PSEN1——并不走相同的路径。在PSEN1携带者中，研究者观察到一个早期阶段，大约在预期症状出现前20至10年，部分脑区实际上出现异常升高的糖代谢（“高代谢”），同时在这段时间测试表现更好，随后才转为下降。这很可能反映一种短暂的代偿期，大脑及其支持细胞通过提高活动以应对不断增加的损伤。相比之下，APP携带者表现为更直接、逐步下降的大脑代谢，没有这种早期峰值。这些基因特异的模式表明，“阿尔茨海默病”并非单一的生物学过程，即便在遗传性形式中也是不同但相关过程的集合，取决于潜在突变会有不同展开方式。

血液检测揭示的早期大脑压力

通过简单血样测得的GFAP为观察星形胶质细胞对早期阿尔茨海默病变化的反应提供了窗口。GFAP水平通常在接近期望症状年龄时稳步上升，无论是突变携带者还是非携带者，但GFAP与脑代谢及认知之间的关系具有基因特异性。在APP携带者中，较高的GFAP与深部脑区糖代谢下降以及大多数认知测试表现恶化相关，表明星形胶质细胞激活与早期损伤和功能丧失密切相关。在PSEN1携带者中，这些关联较弱或不存在，再次指出通向痴呆这一相同临床终点的生物学路径存在差异。

对早期检测与治疗的意义

对普通读者而言，主要信息是：在这些高风险家系中，与阿尔茨海默病相关的变化在明显记忆丧失前数十年就已开始——而且并非对所有人都相同。糖代谢成像、精细的认知测试以及像GFAP这样的单一血液标志物可以共同揭示大脑何时开始吃力、以及这种吃力进展得有多快。重要的是，不同遗传形式的阿尔茨海默病表现出不同的变化序列：有些人在早期会经历过度活跃阶段，有些则呈现稳步下降，且星形胶质细胞压力的血液标志物在某些群体中与损伤的关联更强。识别这些不同轨迹有助于将来对药物和试验进行更合适的定向——在合适的人群和合适的时刻施治，也支持像GFAP这样的血液检测在更早期发现阿尔茨海默病的潜力——在症状剥夺人们独立性之前。

引用: Luckett, E.S., Zapater-Fajari, M., Almkvist, O. et al. Early functional changes and plasma GFAP in Swedish families with Autosomal Dominant Alzheimer’s disease mutations. Transl Psychiatry 16, 67 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03829-6

关键词: 常染色体显性阿尔茨海默病, 血液GFAP生物标志物, 大脑葡萄糖代谢, 星形胶质细胞与神经退行性变, 阿尔茨海默病早期检测