精神分裂症中胼前扣带回下前区神经元与免疫基因程序的转录组维度

这项脑科学研究为何重要

精神分裂症和其他主要精神疾病明显具有家族性，但很难确切看清遗传风险如何改变大脑。本研究深入观察一个与情绪和心境相关的小脑区，搜索数千个基因开关的模式。通过结合遗传风险、大脑化学以及药物和滥用物等环境暴露，研究者发现了一个隐藏的“基因活动方向”，该方向似乎与精神分裂症特别相关。

聚焦情绪控制枢纽

工作聚焦于胼前扣带回下前区（subgenual anterior cingulate cortex），这是位于大脑前中部的一个微小区域，有助于调节情绪、决策和应对压力。该区域与抑郁、双相情感障碍和精神分裂症有关，甚至在重度抑郁时作为深部脑刺激的靶点。团队分析了185例尸检脑组织样本：其中一些为精神分裂症患者，一些为双相或重性抑郁患者，还有一些无已知精神疾病诊断。每个样本测量了近1.9万个基因的表达以及超过5.4万个转录变体，这些变体是通过可变剪接产生的同一基因的略有不同版本。

在嘈杂数据中寻找隐藏模式

因为大脑基因活动受多种因素影响——诊断、年龄、性别、药物治疗和娱乐性用药——疾病信号很容易被淹没。传统方法通常逐个基因地检验，在患者与对照间比较其高低。在此研究中，研究者改用一种多变量方法，称为分组正则化典型相关分析。简单来说，这种技术寻找一组基因的组合，使其整体与临床特征（如诊断和毒理学结果）最好地对应，同时考虑到有些基因往往协同变化。这一方法揭示出一个特别强烈的隐藏变异轴，该轴与是否患有精神分裂症密切相关，而与其他诊断或检测到的药物暴露无明显关联。

神经元与免疫支持细胞之间的拉锯

沿着这一与精神分裂症相关的轴，基因并非随意上升或下降。一端是通常在神经元——大脑的信息处理细胞——中活跃的基因，其表达更强。这些基因包括参与突触、囊泡运输以及神经细胞间快速信号传递的基因。另一端则是典型的免疫和支持细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）相关基因的下调，包括与免疫反应和帮助移动液体及信号的纤毛相关的通路。换言之，该模式像是一个梯度：在精神分裂症患者的大脑中，神经元程序增强的同时，免疫与胶质程序被抑制。

比标准检验更接近遗传风险

研究团队随后考察该梯度是否与大型遗传研究中与精神疾病相关的基因重合。精神分裂症在全基因组关联研究中发现的相关基因强烈聚集在梯度的“神经元上调”端，远高于随机预期。与自闭症、重性抑郁或双相障碍相关的风险基因并未呈现类似富集。当科学家用传统的逐基因比较方法重复分析时，并未看到与精神分裂症风险基因同样清晰的对齐，且生物学通路信号总体较弱。这表明，观察基因的协同模式而非孤立差异，更能捕捉遗传研究多年来提出的生物学线索。

细看同一基因内的变体

研究者还检查了转录变体——通过可变剪接产生的基因不同“版本”。即使一个基因整体并不突出，单个变体有时也会沿着与精神分裂症相关的梯度呈现强烈且相反的变化。例如，某个精神分裂症风险基因的不同形式可能朝相反方向移动，有的在患者中更活跃，有的则更不活跃。这些亚型特异性的模式提示，疾病风险的一部分可能不仅在于基因总体的使用量，而在于哪种版本在关键脑区占主导。

这对理解精神分裂症意味着什么

对非专业读者来说，核心结论是：在这一与情绪相关的脑区，精神分裂症与一种微妙但协调的基因活动重塑相关——神经元程序上倾而免疫与支持细胞程序下倾，这一模式与遗传风险所指示的位置一致。与其寻找少数“开/关”基因，研究展示了绘制整体现状图和基因内部细微变体的重要性。这类多变量视角或能将遗传发现更好地转化为具体的生物学机制——这是朝着更有针对性和更有效的重度精神疾病治疗迈进的必要一步。

引用: Smith, R.L., Mihalik, A., Akula, N. et al. A transcriptomic dimension of neuronal and immune gene programs within the subgenual anterior cingulate cortex in schizophrenia. Transl Psychiatry 16, 125 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03814-z

关键词: 精神分裂症, 大脑基因表达, 前扣带皮质前下部, 神经元与免疫通路, 精神病学遗传学