几类新颖的小型调控RNA在精神分裂症和双相情感障碍中广泛改变，并与关键脑过程有大量联系

大脑中的隐秘信息

精神分裂症和双相情感障碍会显著改变人的思维、情感和行为，但这些疾病的生物学根源仍在逐步揭示中。本研究聚焦于大脑化学中一个鲜为人知的层面：那些不编码蛋白质、而是帮助控制基因开启或关闭的小型RNA分子。通过在有无这些疾病的人的脑组织中追踪这些“分子低语”，研究者揭示了关于神经细胞如何交流、老化以及支持记忆和思维的新线索。

微小调节者却有巨大影响

迄今关于精神分裂症和双相情感障碍的大多数遗传研究集中在编码蛋白的基因上。但大脑中也充满了小型非编码RNA——用于微调基因活性的短片段RNA。研究团队分析了来自前额叶皮层的死后样本（该区域对决策和情绪非常重要），其中包括53例精神分裂症患者、40例双相情感障碍患者和77例未受影响的对照者。他们使用深度测序和专门的计算流程来编目若干类型的小RNA，包括微RNA变体（称为isomiR）、来源于转运RNA的片段（tRFs）、来源于核糖体RNA的片段（rRFs）以及Y RNA片段（yRFs）。值得注意的是，单这四类就约占样本中检测到的小RNA总量的98%。

病变大脑中的广泛变化

当科学家将精神分裂症患者与对照组比较时，约15%的测得小RNA丰度显示出显著变化。许多这种变化在双相情感障碍中也可见，但程度较轻。一些原本非常丰富的微RNA变体变得更为丰盛，而许多来源于tRNA、rRNA和Y RNA的片段则减少。在每个RNA家族内部，密切相关的分子有时会朝相反方向变化，凸显出这一调控层的精细性。研究还发现，相当一部分微RNA变体在末端携带额外的、非遗传的核苷酸，而且特定加入的碱基——尤其是鸟嘌呤——与该分子在精神分裂症中是上调还是下调有很强的关联。

基因活性与加速的衰老特征

研究者将小RNA数据与常规的信使RNA（mRNA）测量结果配对，mRNA负责携带制造蛋白质的指令。他们观察到协调性的改变：与突触信号传递、神经元生长和脑连通性相关的基因在精神分裂症中倾向于活性降低，而与蛋白质翻译和细胞应激反应相关的基因则倾向于活性升高。引人注目的是，将精神分裂症和双相情感障碍中观察到的基因表达模式与正常脑衰老中的模式进行比较时，两者相似度很高。在较年轻的患者中，与对照的差异更为明显，但在年长个体中这些差异大多减弱——这提示病变大脑的分子特征看起来比个体实际年龄更“老”。

将小RNA与脑功能连接的网络

为超越简单的一对一比较，研究团队在数学上去除诊断、年龄和性别等主要混杂因素后，检查了小RNA与基因组群如何共同变化。他们发现了明确的共表达模块：小RNA的水平与特定基因集同步上升或下降的簇状结构。有些模块富集于参与突触交流、记忆、行为和认知的基因，而另一些则与应激反应和细胞存活有关。某些高度丰富的微RNA家族，如let-7和miR-29，尤为显眼，因为其预测和实验证实的目标基因在精神分裂症中更可能被下调，这与它们抑制基因活性的已知作用一致。

这对理解精神疾病意味着什么

对非专业读者而言，关键结论是：精神分裂症和双相情感障碍并非仅仅是传统意义上神经递质与受体的“化学失衡”。它们还涉及脑中基因控制回路的广泛而微妙的重构，这由多类小型RNA分子共同完成。这些小RNA以协调的方式改变，关联于支持突触、记忆和认知的基因，并共同形成一种类似大脑过早衰老的模式。尽管这项工作尚不能直接转化为新疗法，但它绘制出丰富的分子信号图景，未来可能有助于解释这些疾病为何发生、为何影响思维与行为，以及如何通过新疗法恢复更健康的基因调控模式。

引用: Nersisyan, S., Loher, P., Nazeraj, I. et al. Several novel classes of small regulatory RNAs show widespread changes in schizophrenia and bipolar disorder and extensive linkages to critical brain processes. Transl Psychiatry 16, 72 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03808-x

关键词: 精神分裂症, 双相情感障碍, 小型非编码RNA, 脑衰老, 基因调控