有效且选择性强的LSD1抑制剂 DC551040 揭示了针对急性髓性白血病的有前景的联合疗法，并提供了表观遗传失调的见解

重新接线癌细胞的控制开关

急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性的血液癌症，未成熟的白细胞挤占了健康细胞。许多患者复发或无法耐受强烈的化疗，因此研究者在寻找更聪明的药物，旨在作用于疾病的内部控制开关，而不是仅仅杀死分裂的细胞。本研究介绍了一种新的实验性口服小分子 DC551040，它针对这样的控制开关之一，并展示了将其与现有白血病药物配合使用如何能使治疗更强效且更持久。

对抗白血病的新型精准工具

包括 AML 在内的许多癌症劫持了细胞包装和读取 DNA 的方式——统称为表观遗传调控。在这一系统中，一个关键因子是被称为 LSD1 的酶，它调整与 DNA 相关蛋白上的化学标签，从而打开或关闭一组基因。LSD1 在肿瘤中常常过度活跃，因而成为有吸引力的药物靶点，但早期的 LSD1 抑制剂要么同时作用于其它与大脑相关的酶，要么引起副作用。作者通过基于结构的化学设计开发了 DC551040，一种高度选择性的 LSD1 抑制剂，可与靶点形成永久结合。在生化测试中，DC551040 与 LSD1 紧密结合，而大体上不影响那些对神经细胞功能很重要的同源酶，这提示其安全性谱可能更为清洁。

从细胞到小鼠：新药的测试

研究团队接着探讨 DC551040 是否能实际减缓白血病生长。在实验培养皿中，该化合物强烈抑制了多种 AML 细胞系，但对其它血液癌和正常血细胞的影响较弱。经处理的白血病细胞更容易进入程序性细胞死亡并向更正常的白细胞分化，类似于在基因上敲除 LSD1 时的现象。在携带人类 AML 肿瘤的小鼠模型中，口服 DC551040 可缩小肿瘤、延缓病程并延长生存期。在小鼠、大鼠和犬的研究中，该药物吸收良好、代谢缓慢，并且在远高于抗癌有效剂量的给药下对心脏或神经系统的毒性较小。这些结果支持将 DC551040 推入正在进行的 AML 人体 I 期临床试验。

隐蔽的反击：癌细胞的应对

靶向药物常在起初有效，但随着癌细胞重接线其信号网络，疗效会减弱。为寻找此类适应性的早期预警信号，研究者在用 DC551040 处理携瘤小鼠后，对肿瘤中数千个基因与蛋白进行了为期三周的编目。他们观察到代谢的广泛变化，尤其是免疫与炎症相关通路的持续激活，包括由 STAT3、STAT5、NF-κB 和 AKT 控制的分子回路。DC551040 提升了炎性信使白细胞介素-6（IL-6）的产生，并上调了与细胞生存和血管生成相关的下游基因。这表明，尽管阻断 LSD1 对白血病细胞有害，但它也会激发促生存信号，最终可能削弱药物的疗效。

通过数据挖掘寻找搭档药物

为应对这种炎症反弹，团队求助于 Connectivity Map——一个将药物与其在细胞中诱导的基因表达模式关联起来的大型数据库。他们询问哪些已获批药物倾向于逆转 DC551040 所激活的那些炎症相关基因。其中一个强相关命中是霍莫哈灵酮（homoharringtonine，HHT），一种来自植物的化合物，已作为某些白血病的化疗药物使用。既往研究表明 HHT 能抑制 IL-6–JAK–STAT 信号通路及相关炎症途径。在 AML 细胞中，HHT 将关键的炎性分子和促生存基因下调，直接抵消了 DC551040 在相同通路上的效应。

双药联合优于单药

基于这一线索，研究者将 DC551040 与 HHT 联合测试。在多种 AML 细胞系和患者来源的白血病样本中，两药组合比任一单药在更低剂量下杀伤更多癌细胞，并诱发更高水平的细胞凋亡酶活性。在白血病通过血液和骨髓扩散的小鼠模型中，该组合比单药治疗或一种较早期的 LSD1 抑制剂更能延长生存并更有效清除人类白血病细胞。基因沉默实验进一步支持 IL-6 及其信号网络帮助白血病细胞抵抗 LSD1 阻断的观点，而 HHT 则通过抑制这一炎性激增恢复敏感性。

这对患者意味着什么

对非专业读者来说，结论是该研究既提供了一种新的靶向药物，也提出了一种延长其疗效的策略，应对易变的癌症。DC551040 精准禁用白血病细胞依赖的一种酶，使促生长基因保持在有利的配置中，且动物早期安全性测试令人鼓舞。同时，研究表明该药物会无意间激活可能让部分癌细胞逃逸的炎症程序。通过将 DC551040 与能平抑这些程序的 HHT 结合，研究者实现了双重打击：切断癌细胞的表观遗传支持，同时阻断其备用的生存信号。如果正在进行的临床试验证实这些人在体内的益处，此类基于理性设计的组合疗法可能为 AML 患者提供比现有以化疗为主的方案更有效且潜在更温和的治疗选择。

引用: Wang, J., Wang, H., Du, R. et al. Potent and selective LSD1 inhibitor DC551040 reveals a promising combination therapy for AML with insight into epigenetic dysregulation. Sig Transduct Target Ther 11, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02637-0

关键词: 急性髓性白血病, LSD1 抑制剂, 表观遗传治疗, 药物联用, 霍莫哈灵酮