在胰腺癌中进行多表位TGFβ疫苗接种的理由：来自免疫学和临床相关性的证据

帮助免疫系统识别胰腺癌的新方法

胰腺癌是最致命的癌症之一，部分原因在于它藏身于一种强大的生物屏障之后，阻止免疫细胞接近。该研究探讨了一种疫苗策略，教导免疫系统识别并攻击产生关键分子TGFβ的细胞，这种分子有助于构建那道屏障。研究者通过同时针对该分子的多个片段，旨在将对免疫无动于衷的“冷”肿瘤转变为机体更易对抗的“热”肿瘤，尤其是与现代免疫疗法联合使用时。

围绕胰腺肿瘤的隐形屏障

胰腺导管腺癌在致密、类似瘢痕的组织中生长，并被积极抑制免疫攻击的细胞所包围。这个敌对环境中的关键角色是信号传导蛋白TGFβ。它由癌细胞和周围支持细胞释放，既驱动纤维化（将肿瘤包围的僵硬组织），又产生强烈的免疫抑制。这种组合阻止有益的T细胞进入肿瘤或正常发挥功能，也是免疫检查点抑制剂等强效药物在胰腺癌中常常失败的主要原因之一。作者提出，与其仅用传统药物去阻断TGFβ，不如利用免疫系统本身去追踪并清除产生TGFβ的细胞。

教导T细胞识别产生TGFβ的细胞

T细胞识别细胞表面展示的小段蛋白，称为表位。早期工作已鉴定出来自TGFβ的一个此类片段，命名为TGFβ-15，它能激发强烈的免疫反应，并与接受免疫疗法和放疗的一些患者更佳的生存期相关。在本研究中，研究者扩展了筛选范围，关注多个额外的TGFβ片段（尤其是TGFβ-33和TGFβ-38）。他们证明，健康志愿者和胰腺癌患者的血细胞中，已有能在体外被这些片段激活的T细胞，其中TGFβ-33在患者中表现出尤为强的活性。这些细胞大多为辅助型T细胞（CD4⁺），但同时展现出炎症性和直接杀伤的特征。

天然免疫与更好患者结局的关联

研究团队接着询问，预先存在的对这些TGFβ片段的免疫反应是否影响接受治疗的真实患者。在一组接受免疫检查点抑制剂加放疗的胰腺癌患者中，基线对TGFβ-33片段反应更强的患者存活期更长，并且比反应较弱者更可能获得临床收益。当研究者将对TGFβ-15和TGFβ-33的反应数据合并时发现，那些治疗开始时能够识别多个TGFβ片段的患者，其总体生存期和无进展生存期明显优于仅识别零个或一个片段的患者。这一模式表明，对表达TGFβ的细胞产生更广泛的多表位反应，可能有助于将局势倾向于肿瘤控制。

疫苗概念在细胞层面的工作机制

要发挥作用，特异性针对TGFβ的T细胞必须识别并攻击自然产生TGFβ的真实靶细胞，而不仅是体外合成的肽。研究者培育了针对TGFβ-33和TGFβ-38的T细胞培养物，并将它们与来自患者的树突状细胞和一种产生TGFβ的类癌性髓系细胞系共同培养。当这些T细胞遇到展示TGFβ片段的靶细胞时，它们被激活并产生细胞毒性分子。当实验性降低靶细胞中的TGFβ水平时，T细胞活化减少，证明识别依赖于TGFβ本身。重要的是，许多应答的CD4⁺T细胞表达了通常与直接杀伤肿瘤细胞相关的分子，加强了它们有能力破坏肿瘤周围抑制性环境的观点。

将多个TGFβ靶点装入单一mRNA疫苗

由于不同个体可能识别不同的TGFβ片段，研究者设计了一个编码多个关键TGFβ表位的单一mRNA构建体。他们用该mRNA对树突状细胞——免疫系统的专业“教师”——进行编程，使其同时产生并呈递所有这些片段。当这些工程化的树突状细胞与分别识别特定TGFβ片段的T细胞混合时，每一组T细胞都被强烈激活。该结果表明，多表位疫苗——无论以肽形式还是mRNA形式递送——都能从单一配方中有效唤醒多样的TGFβ特异性T细胞，可能扩大对不同患者的覆盖面。

这对未来癌症治疗可能意味着什么

对非专业读者而言，关键信息是：胰腺肿瘤常通过周围大量分泌TGFβ的细胞来生存，TGFβ既抑制免疫系统又加固肿瘤的物理防御。本研究显示，许多人包括胰腺癌患者，体内已有能够识别TGFβ小片段的T细胞，并且那些其T细胞能同时识别多个此类片段的患者，在接受免疫疗法和放疗时往往结局更好。通过构建呈递多个TGFβ片段的疫苗，尤其是利用像mRNA这样灵活的平台，临床医生或可增强这些现有的T细胞军团，剥离肿瘤的保护屏障，从而使原本耐药的胰腺癌对现代免疫治疗更加敏感。

引用: Ruders, J.H., Ahmad, S.M., Mortensen, R.E.J. et al. Rationale for multi-epitope TGFβ vaccination in pancreatic cancer: evidence from immunologic and clinical correlates. Sig Transduct Target Ther 11, 107 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02626-3

关键词: 胰腺癌, 癌症免疫疗法, 肿瘤微环境, TGF-β 疫苗, mRNA 癌症疫苗