类Visinin蛋白1破坏钙稳态并在人体与啮齿动物模型中促进房颤

这则心律研究为何重要

房颤是一种常见的心律问题，会增加中风和心力衰竭的风险。许多人终生与之相伴，但临床上仍难以有效预防或在治疗后阻止其复发。本研究发现了一种先前在心脏中被忽视的蛋白——VILIP-1，它像一个失灵的钙开关，促进了人类和动物的房颤。通过锁定这一开关并表明现有药物可抑制其活性，这项工作为更安全、更有针对性的治疗开辟了新途径。

近距离审视混乱的心跳

在健康的心脏中，电波有序地传遍上腔室（心房），指导每一次心跳。这种有序性高度依赖钙：钙在心肌细胞内外进出潮汐般波动，以协调收缩与舒张。在房颤中，钙的流动变得失控：钙的过度泄漏和剧烈波动触发游离的电信号，进而引发快速且不规则的节律。长期以来，临床已知钙处理异常是该疾病的核心，但引发这种混乱的上游触发因子仍不清晰。

找到隐藏的罪魁祸首

研究人员结合多种先进方法，筛寻将钙处理紊乱与房颤联系起来的分子。他们在通过起搏诱导房颤的大鼠中记录了数百个单个心房细胞的钙信号，并对这些相同细胞的全转录基因组进行了测序。他们还比较了房颤患者的心房组织与节律正常患者的基因表达。当将这些数据叠加并追踪细胞从健康走向病变的演变轨迹时，一种基因反复突出：Vsnl1，它编码的蛋白为VILIP-1，这是一种以往主要在脑和胰腺研究的钙感受分子，而非心脏中。

VILIP-1 如何扰乱钙平衡

在患者与动物模型的心房组织中，VILIP-1 水平显著升高，且蛋白集中在细胞表面。为检验这种变化是路人现象还是推动因子，研究组使小鼠的心房细胞过度表达 VILIP-1。这些小鼠并未表现出明显的结构性心脏损伤，但其心房在电脉冲起搏下更易进入房颤。详细的电生理记录显示更多的延迟后去极化——每次心跳后的异常小波——以及动作电位形态的逐搏交替，这些都是与钙超负荷相关的不稳定电行为的经典特征。高分辨率钙成像证实了频繁的自发性钙波和细胞内钙储备被耗竭，表明细胞内存在严重的钙泄漏。

细胞表面的关键伙伴

为弄清 VILIP-1 如何引发这种破坏，科学家绘制了其在心肌细胞内的相互作用蛋白谱。通过两种互补方法——从心房组织中拉下结合伙伴以及在活细胞中用“生物素光环”标记近邻蛋白——他们将注意力集中到 NCX-1 上，即心脏细胞表面主要的钠-钙交换体。该交换体通常通过将钙排出并交换钠来工作，但在某些条件下它也可反向运行，将钙推入细胞。研究显示 VILIP-1 与 NCX-1 存在物理结合，并增加嵌入膜上的 NCX-1 分子数量，而并未提高 NCX-1 的总体产生量。因此，交换体电流增大，使用选择性抑制剂阻断 NCX-1 可减少钙波，并使在 VILIP-1 过量的小鼠中诱发房颤更为困难。

用现有药物关闭失灵的开关

VILIP-1 通过一种称为肉豆蔻酰化（myristate）的脂肪基团锚定于膜上，该基团在钙与蛋白结合时暴露。研究组使用了已被证明可干扰该锚定步骤的地氯雷他定（desloratadine），发现其可降低细胞表面的 NCX-1 水平，恢复交换体电流至正常，减少钙波，并在大鼠模型中降低房颤发作。他们还测试了二甲双胍类以外的降糖药瑞帕格列尼德（repaglinide），该药已知可与相关的钙感受蛋白结合。生物物理实验证实瑞帕格列尼德可直接结合 VILIP-1。在起搏大鼠和房颤患者的心房组织中，瑞帕格列尼德处理降低了膜上的 NCX-1、平抑了单个细胞的钙泄漏，并显著降低了诱发房颤的容易性。

这对心律不齐的病人意味着什么

总体而言，研究勾画出一个自我强化的环路：钙水平升高招募 VILIP-1 到细胞表面，VILIP-1 提升 NCX-1，从而进一步驱动钙超负荷并为房颤创造条件。通过在 VILIP-1 水平打断这一环路——无论是阻断其脂肪锚定还是结合其钙感受核心——现有药物都能恢复更稳定的钙平衡并降低人体与啮齿动物心脏组织的心律失常易感性。尽管仍需改进药物特异性并在更大型动物模型和临床试验中验证这些策略，VILIP-1 现在成为预防与治疗这一广泛且常顽固的心律失常的有前景新靶点。

引用: Xiong, K., Wang, G., Li, D. et al. Visinin-like protein 1 disrupts calcium homeostasis and promotes atrial fibrillation in human and rodent models. Sig Transduct Target Ther 11, 105 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02615-6

关键词: 房颤, 钙信号传导, 心律失常, 钠-钙交换体, 治疗靶点