纤维蛋白原–Bmal1 信号通路作为通过维持血管平滑肌细胞收缩性来限制主动脉夹层的治疗靶点

为何主动脉的隐秘守护者至关重要

主动脉夹层是医学上最可怕的急症之一：来自心脏的主干动脉可能会突然裂开，常常毫无征兆，许多患者在数小时内死亡。手术能够挽救生命，但具有风险且并非总能立即实施。本研究探索了血液中一种意想不到的盟友——纤维蛋白原，这种凝血蛋白表明，除了帮助止血外，它还有可能帮助维持主动脉完整、减缓疾病进展，从而为医生争取宝贵的干预时间。

一种需要新选项的无声杀手

主动脉的构造像一根坚固的多层水管。当其内层变弱并发生裂开时，血液会涌入血管壁并将其剥离——这就是主动脉夹层。在危险的早期阶段，死亡风险逐小时上升，急诊手术常常是唯一选择。能活下来进入更稳定的慢性期的患者预后通常要好得多。如今尚无经证实能可靠减缓撕裂进程或增强主动脉壁的药物。作者着手探索纤维蛋白原——这种以凝血作用著称的常见血蛋白——是否也可能作为主动脉的天然稳固因子。

来自患者的线索：纤维蛋白原越多，存活越好

研究团队首先审查了310例急性主动脉夹层且无法接受手术、仅以药物治疗的患者。他们比较了在院期间存活者与死亡者。死亡患者血液中的纤维蛋白原水平通常显著更低。当研究者按纤维蛋白原水平分组时发现，非常低的水平（低于2克/升）与更高的死亡率相关，而较高水平（高于4克/升）则与更好的存活率相关。这一模式提示纤维蛋白原并非只是旁观者，而可能实际上帮助主动脉抵抗进一步撕裂。

在小鼠中观察主动脉的破裂与修复

为了超越关联并检验因果关系，科学家们使用了可诱导主动脉变弱并发生夹层的小鼠模型。在这些动物中，健康主动脉壁通常不存在纤维蛋白原，但随着疾病发展，纤维蛋白原开始渗入含有平滑肌细胞的中层。值得注意的是，纤维蛋白原在那些严重受损但尚未破裂的段落中积聚最为显著，这暗示其存在可能有助于防止血管壁最终断裂。当研究者通过基因治疗降低肝脏中纤维蛋白原的产生时，夹层情况恶化：主动脉扩张更多、结构损伤增加、死亡率上升。补充纯化的纤维蛋白原则逆转了这些效应。使用另一种主动脉瘤模型的独立实验也显示了类似的保护趋势，进一步支持纤维蛋白原积极守护血管壁的结论。

血液蛋白与肌细胞之间的隐秘对话

一个凝血蛋白如何从内部保护主动脉？作者将注意力放在血管平滑肌细胞上——这些收缩性细胞构成主动脉的中层，像“加固环”一样维持血管张力。在疾病状态下，这些细胞常失去紧致的收缩表型，转变为更松散、合成代谢增强的状态，从而破坏周围基质。研究发现，当纤维蛋白原进入主动脉壁时，它与这些细胞上的特定受体相互作用，帮助维持其内部的肌动蛋白丝支架。经处理动物的平滑肌细胞更为僵硬、在功能测试中收缩更强，并表达更多“收缩型”标志物及更少分解支撑基质的蛋白。在基因水平上，纤维蛋白原抑制了Bmal1的活性——Bmal1是与体内生物钟相关的主调控因子，在此情境下促进了平滑肌的有害表型转变。人为恢复Bmal1的表达会抹去纤维蛋白原的益处，表明该信号通路对保护效应至关重要。

从机制到潜在治疗

由于纤维蛋白原也参与凝血，团队探讨其益处是否仅因形成更强的血凝块。他们使用强效抗凝药抑制凝血酶——将纤维蛋白原转化为固态血块的酶——结果表明，即便在很大程度上抑制了血栓形成，纤维蛋白原仍能保护主动脉。最后，他们测试了不同剂量，发现只有足够高剂量的纤维蛋白原补充才能减慢疾病进展、降低破裂并保持组织结构。综合这些发现，纤维蛋白原被描绘成一种双重功能分子：在较高水平时，完整的纤维蛋白原可以进入受损的主动脉壁，抑制平滑肌细胞中的有害信号通路，并帮助它们保持强健和收缩性。对于患者而言，这提示经过精确剂量控制的纤维蛋白原输注未来可能发展为类药物治疗，减缓主动脉夹层并安全延长进行挽救性或计划性手术的时间窗口。

引用: Zhong, X., Li, D., Zhao, Y. et al. Fibrinogen–Bmal1 signaling as a therapeutic target to limit aortic dissection by preserving VSMC contractility. Sig Transduct Target Ther 11, 103 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02610-x

关键词: 主动脉夹层, 纤维蛋白原, 血管平滑肌细胞, Bmal1 信号, 主动脉瘤