时空描绘揭示 CAR-T 与 CAR-NKT 细胞对抗实体瘤的不同动力学和检查点调控

这项研究对未来癌症治疗的重要性

很多人都听说过 CAR-T 细胞——一种将患者自身免疫细胞改造以追踪并杀死癌细胞的前沿疗法。这些疗法在血液系统肿瘤中效果显著，但在卵巢癌、肺癌或胰腺癌等实体瘤中面临挑战。本研究提出了一个简单却关键的问题：是否存在更适合攻克实体瘤的免疫细胞类型？研究者通过比较传统的 CAR-T 细胞与另一种工程化细胞类型 CAR-NKT 细胞，在体内随时间的行为轨迹，绘制出各自的功能图谱，并提出如何将下一代“现成即用”的细胞疗法开发得更安全、更有效，以对抗实体瘤的策略。

两种定制的抗癌细胞类型

团队构建了两种识别相同肿瘤标志物（间皮蛋白 mesothelin）的疗法，这种标志物常见于卵巢癌及其他实体瘤。常规 CAR-T 细胞来自成年外周血的 T 细胞，类似于当前临床产品所用的细胞。相比之下，CAR-NKT 细胞则由脐带血干细胞分化得到的一种特殊免疫子集——不变性自然杀伤 T 细胞（iNKT）构成，并同时被装备了肿瘤靶向受体和内置的生长因子 IL-15。CAR-T 细胞主要通过其工程化的受体发动攻击，而 CAR-NKT 细胞则可以通过多种途径同时杀伤肿瘤：通过 CAR、通过其天然的 T 细胞受体，以及通过强大的类自然杀伤受体。在体外实验中，CAR-NKT 细胞摧毁了多种卵巢癌细胞系，包括那些间皮蛋白表达很低或不表达的细胞线，而 CAR-T 细胞的作用则主要局限于强烈表达该靶标的肿瘤。

更强的肿瘤控制与更少的全身副作用

在携带人源卵巢肿瘤的小鼠模型中，这种差异更为明显。两种疗法都被注入腹腔（肿瘤生长处）。CAR-T 细胞最初抑制了肿瘤生长，但随后在体内广泛扩散并出现爆发性增殖，导致类似移植物抗宿主（graft-versus-host）疾病并使所有受治疗动物死亡。相反，CAR-NKT 细胞高效归巢至肿瘤部位，受控扩增、清除癌细胞，随后逐步收缩但在体内仍能检测到超过 100 天。它们大多局限于肿瘤区域而未泛滥到健康器官，小鼠也未出现 CAR-T 细胞所致的严重毒性。作者还表明，向 CAR-T 细胞中加入 IL-15 可增强其效力但显著加剧副作用，而携带 IL-15 的 CAR-NKT 细胞则在获得更强的持久性同时不引发危险性炎症反应。

位置、代谢与记忆如何将 CAR-NKT 细胞区分开来

为了解两种疗法为何表现截然不同，研究者对数周内从肿瘤、血液、脾脏和肝脏中提取的数十万单个细胞进行了描绘。CAR-NKT 细胞表现出一种“停留型”趋化因子受体模式，偏向于留在炎性组织和肿瘤内，而非在淋巴结中循环。进入肿瘤后，它们转为持久的效应和记忆样状态，疲惫（exhaustion）的迹象相对较少，并维持稳健的能量通路，如氧化磷酸化和稳定的氨基酸代谢。相反，CAR-T 细胞在肿瘤和脾脏中呈现更不稳定的状态转换，在增殖、攻击与疲惫状态之间来回波动，其代谢程序也较不稳定。总体而言，CAR-NKT 细胞在走向终末性疲惫的路径上移动更慢，保留了更多持续作战的灵活性。

不同“刹车”控制各自的细胞疗法

肿瘤微环境利用所谓的免疫检查点——对免疫细胞的分子刹车——来抑制免疫攻击。通过分析工程化细胞与肿瘤细胞之间通过受体—配体对的交流，研究发现主导的抑制机制在 CAR-T 与 CAR-NKT 细胞之间并不相同。对 CAR-T 细胞而言，一个关键抑制性相互作用是免疫细胞上的受体 TIGIT 与肿瘤细胞上的配体结合。在小鼠模型中，阻断 TIGIT 能显著改善 CAR-T 的肿瘤控制和生存。CAR-NKT 细胞则主要受另一相关受体 CD96 的约束。阻断 CD96（而非 TIGIT）可提升 CAR-NKT 细胞数量、活化程度和肿瘤清除率。传统的 PD‑1/PD‑L1 阻断在许多实体瘤试验中成效有限，在该模型中也影响甚微，这与所研究的卵巢肿瘤上较低的 PD‑L1 水平一致。

这对下一代癌症疗法意味着什么

对非专业读者来说，结论是：并非所有工程化免疫细胞都是等同的。在这些实体瘤模型中，尤其是当基于干细胞制成标准化的现成产品时，CAR-NKT 细胞表现出更广泛的肿瘤杀伤能力、更好的肿瘤归巢、更强的长期记忆以及比经典 CAR-T 细胞更少的危险性副作用。同样重要的是，研究揭示每种细胞类型受其特有的主导检查点调控——CAR-T 受 TIGIT 调控，CAR-NKT 则受 CD96 约束——提示应采取更有针对性的药物组合而非一刀切的方法。综合这些见解，为将 CAR-NKT 细胞发展为对难治实体瘤更安全、更通用的细胞疗法奠定了有力的依据。

引用: Li, YR., Li, M., Chen, Y. et al. Spatiotemporal profiling reveals distinct dynamics and checkpoint regulations of CAR-T and CAR-NKT cells against solid tumors. Sig Transduct Target Ther 11, 92 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02602-x

关键词: CAR-NKT 细胞疗法, CAR-T 细胞, 实体瘤, 免疫检查点, 细胞免疫疗法