血友病A的1期试点研究：AAV8载体配合预防性他克莫司-糖皮质激素达到治疗性FVIII活性

将出血性疾病变成一次性治疗

对于血友病A患者，一次轻微碰撞可能意味着住院，而为了防止危险出血，他们往往需要终生定期注射。这项研究描述了一种实验性基因疗法，旨在颠覆这种常态：一次输注帮助机体自行产生缺失的凝血因子，并辅以精心时机安排的免疫抑制药物，以期使治疗既长期有效又安全。

为什么血友病A需要新方法

血友病A是一种遗传性疾病，血液中缺乏足够的第八因子（factor VIII），这是止血所必需的蛋白质。重症患者可发生关节和肌肉内出血，导致慢性疼痛、畸形和残疾。标准治疗为反复输注外源制备的第八因子，通常每周需多次，这既昂贵又耗时。在本研究所在的中国，许多患者只能在出血发生后才负担得起治疗，因此关节损伤仍在累积。基因疗法提供了另一种策略：不是不断外源补充第八因子，而是将一个功能性基因拷贝传递到肝脏，让机体自行生产第八因子，持续数年。

为肝脏量身定制的基因载体

研究者使用了一种称为AAV8的载体，这是一种无害病毒，常用于基因治疗，携带着被缩短但功能完整的第八因子基因。该构建体命名为GS001，针对肝细胞进行调优，使用一种定制的启动子——一种由犬和斑马鱼DNA元件构建的分子“开关”——以驱动强烈、以肝为中心的第八因子产生。缺乏第八因子的鼠类的临床前试验显示，GS001能够将因子水平提高到足以像市售第八因子输注那样有效止血，表明所产生的工程化蛋白在体内能够正常工作。

将基因疗法与免疫保护结合

基因疗法面临的最大障碍之一是免疫系统。机体可能将病毒载体和被改造的肝细胞识别为外来物并发起攻击，这既损害肝脏，也会随着时间推移削弱疗效。为了解决这一点，团队尝试了一种预防性策略：在基因输注前一周开始给全部12名重症血友病A成年男性使用类固醇（泼尼松），并对大多数受试者追加第二种药物他克莫司。两种药物在器官移植中被广泛用于抑制T细胞这一免疫系统关键分支。其思路是在关键的早期数周内适度抑制这些细胞，使携带基因的病毒能进入肝细胞、启动第八因子生产并建立稳定状态而不被免疫系统清除。

随因子水平上升出血显著下降

试验测试了两种剂量的GS001。在较低剂量组，第八因子活性在数周内上升到正常范围，然后稳定在多为轻度或中度血友病对应的水平，已较基线的接近零水平显著改善。在较高剂量组，第八因子水平最初飙升至高于正常值，然后趋于稳定；约两年后，该组的六名受试者均维持在足以表现为极轻度或无血友病的水平。两组的出血事件均大幅减少，市售第八因子的使用量急剧下降；在高剂量组，治疗后没有人在日常出血时需要使用第八因子，甚至在进行重大关节手术时亦如此。肝酶升高——肝脏刺激的迹象——确实出现过，但大多为轻度且可控，未报告与治疗相关的死亡或退出。

窥见免疫反应的内部情况

为了解为何与他克莫司的联合似乎有益，研究者对受试者的免疫细胞做了详尽研究。体外实验显示，临床剂量的他克莫司能强烈抑制活化的CD8 T细胞的增殖——这些细胞可摧毁被病毒处理的肝细胞——同时对辅助的CD4 T细胞影响较小。单细胞RNA测序（读取单个细胞中数千基因的活动）显示，当受试者同时接受泼尼松和他克莫司时，CD8 T细胞中与炎症和I型干扰素相关的通路被抑制。某些通常在T细胞准备发动攻击时上调的基因被压制，其活动似乎与随后第八因子水平的变化相对应。这些发现提示，早期、有针对性的免疫抑制可以帮助保护新引入的基因并延长其功效，同时不会显著增加感染风险。

这对患者意味着什么

通俗来说，这项早期研究表明，一次性输注GS001并配合短期免疫平静药物治疗，能在大多数受试者中将重症血友病A转变为更为轻度的病情，甚至在至少两年内有效消除该病。患者出血显著减少，几乎不再需要替代性因子，且对治疗的耐受性总体良好。目前尚不清楚这一效果能持续多久，以及该方法在更大、更具多样性人群中的表现如何，但这些结果提示了一个可能的未来：血友病A患者或可用一次经过精心管理的基因疗法，取代终生反复注射。

引用: Liu, W., Pei, X., Yu, T. et al. Phase 1 pilot study for hemophilia-A: AAV8 vector with prophylactic tacrolimus-glucocorticoid achieves therapeutic FVIII activity. Sig Transduct Target Ther 11, 88 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02599-3

关键词: 血友病A基因疗法, AAV8载体, 第八因子, 免疫抑制, 他克莫司与糖皮质激素