树突状细胞中血栓素受体激活通过抑制S100a8/a9介导的中性粒细胞募集减轻败血症

为何控制失控感染至关重要

败血症是机体对感染的危及生命的过度反应，常始于肺或肠道，并可导致多器官衰竭。即便在现代重症监护下，败血症每年仍导致数百万死亡，因为现有治疗主要是支持受损器官，而不是精确地平息误发的免疫反应。本研究揭示了一种存在于关键免疫细胞——树突状细胞里的先前未被注意到的“刹车”机制，能够在不关闭机体抗菌能力的前提下，减弱有害的炎症反应。

承压的免疫守门人

树突状细胞是免疫系统的哨兵：它们感知危险、提醒其他免疫细胞并参与决定反应强度。在败血症患者的血液样本中，作者发现树突状细胞不仅数量减少，而且名为TP的受体表达明显降低，该受体通常对一种称为血栓素A₂的脂类分子作出反应。那些树突状细胞TP水平最低的患者，循环中中性粒细胞（一种一线抗感染白细胞）更多，病情更严重，这表明当这一树突状细胞的“刹车”失效时，炎症可能失控并迅速恶化。

刹车失效时，中性粒细胞涌入肺部

为探明因果关系，研究团队在小鼠中建立了两种败血症模型：一种通过穿孔肠道（将肠道细菌释放到腹腔）触发，另一种通过给予细菌毒素触发。在仅在树突状细胞中缺失TP的小鼠中，病情明显更差：死亡率更高、肺通透性增加、肺内积液，并伴有大量中性粒细胞侵入和组织损伤。将缺TP的动物来源的树突状细胞移入健康小鼠后，受体小鼠也出现更严重的败血症，证实单单树突状细胞信号异常就能将机体推向致命性炎症的边缘。

召唤过多“守卫”的危险信号

深入分析发现，缺失TP的树突状细胞内基因表达发生了变化，其中两种与危险相关的蛋白S100A8和S100A9显著升高。这些分子类似信号弹，能招募中性粒细胞进入发炎组织。研究团队在体外实验中显示，来源于败血症小鼠的树突状细胞更能吸引中性粒细胞，而用药物阻断S100A8/A9则显著降低了这种吸引力。在小鼠和患者样本中，S100A8/A9水平升高与TP水平降低显著相关。在活体动物实验中，特异性在树突状细胞中敲除S100A9或阻断其主要受体——免疫感受器TLR4，可减少中性粒细胞涌入、降低中性粒细胞外网（NETs，含DNA-蛋白的粘性网）形成，并保护肺组织免受损伤。

构成这一目标性“刹车”的信号回路

作者进一步绘制了TP如何在树突状细胞内控制S100A8/A9产生的路径。TP被激活后触发一条细胞内级联反应，涉及蛋白激酶PKCδ和转录因子STAT1，后者进入细胞核调控基因表达。当该通路完整时，STAT1有助于抑制S100A8/A9的过度产生，从而限制中性粒细胞的募集。阻断PKCδ或STAT1会破坏这一保护性回路，使S100A8/A9水平暴涨。最后，研究团队构建了一种纳米级药物，将能激活TP的化合物与一种特异靶向树突状细胞的肽结合。在败血症小鼠中，该定向治疗仅在树突状细胞中恢复了TP信号，降低了S100A8/A9，减少了肺内中性粒细胞和NETs的积聚，并改善了存活率——且没有广泛抑制免疫系统。

将发现转化为未来败血症疗法

对普通读者而言，主要信息是：并非所有炎症都是有害的——但在错误的时间或部位过度的炎症可能致命。该研究识别出树突状细胞中一条精确的回路，通常可防止中性粒细胞在严重感染时淹没肺部。当TP信号丧失时，树突状细胞会过度产生S100A8/A9报警信号，招来大量中性粒细胞，这些细胞反而造成组织损伤而非保护。通过仅在树突状细胞上重新激活TP或阻断S100A8/A9通路，或许可以在保留机体抗感染能力的同时，有效降温有害的炎症侧面。尽管目前仍处于动物模型阶段，这种靶向策略为未来更精确的败血症治疗提供了有希望的方向。

引用: Du, R., Pan, T., Wang, Y. et al. Thromboxane receptor activation in dendritic cells mitigates sepsis by suppressing S100a8/a9-mediated neutrophil recruitment. Sig Transduct Target Ther 11, 75 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02592-w

关键词: 败血症, 树突状细胞, 中性粒细胞, 炎症, 免疫调节