癌症中的活性氧（ROS）：从机制到治疗意义

当有益分子变得危险

在每个细胞内部，被称为活性氧（ROS）的微小化学火花在正常生命活动中不断产生。在适当的水平上，它们有助于细胞生长、通讯并防御病原体。但这篇综述解释了同样的分子如何也能损伤DNA、扭曲细胞信号通路，并推动癌症生长、转移和耐药。理解ROS的这种“二重性”正帮助科学家设计新的癌症疗法，或是平抑有害的氧化应激，或是有意将其推至极限以杀死肿瘤细胞。

燃料与火焰之间的细微界限

作者将ROS描述为呼吸和代谢的化学副产物，同时也是强有力的信使。在健康组织中，低量的ROS有助于控制细胞周期、修复损伤并微调免疫反应。细胞通过复杂的抗氧化网络来控制这些信号，包括谷胱甘肽等分子以及由名为Nrf2的主开关调控的酶。然而，癌细胞却更接近危险区域：基因缺陷、负荷过重的线粒体、慢性炎症、烟草烟雾、辐射和某些金属都会提高ROS水平。在中等偏高的水平下，ROS可造成DNA切割、染色体不稳定，并长期激活促生长和生存的回路，使正常细胞更易转变为癌细胞。

氧化应激如何塑造肿瘤行为

一旦肿瘤形成，ROS仍继续影响其生物学特性。中度氧化应激能激活许多促进细胞分裂、血管生成、组织侵袭和耐化疗的生长通路。ROS可重编程癌细胞对糖类、脂肪和氨基酸的利用，将燃料引向产生额外抗氧化能力和新细胞构建块的途径。它们还影响细胞命运的决策：根据强度和环境，ROS可使信号偏向生存或触发若干程序性细胞死亡形式，包括经典的凋亡以及较新的形式如铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）。这使得ROS既是肿瘤进展的同谋，又可能成为肿瘤自我毁灭的触发点。

改造免疫与药物反应

综述强调，ROS并不只是作用于癌细胞本身——它们也重塑肿瘤的周边环境。高氧化应激可使抗癌的T细胞和自然杀伤细胞耗竭或死亡，同时有利于那些抑制性细胞的活性，这些细胞为肿瘤提供保护。ROS还帮助肿瘤上调“别杀我”信号，如检查点蛋白，从而削弱免疫治疗的效果。与此同时，中等水平的ROS可通过增强药物外排泵和应激反应来驱动耐药，使癌细胞能将化疗药物排出或修复其造成的损伤。然而，在其他情况下，将ROS推过关键阈值可以瓦解这些防御，重新使肿瘤对治疗敏感。

将氧化还原脆弱性转化为治疗策略

由于癌细胞在利用ROS与被ROS毒害之间走钢丝，作者认为ROS平衡是一个可利用的治疗杠杆。一种广泛策略是降低有害的ROS或增强抗氧化能力，主要用于预防或在治疗期间保护健康组织。另一种则在肿瘤中采取相反做法：抑制抗氧化系统或提高ROS产生，直到癌细胞越过致死阈值，尤其是与放疗、靶向药物或免疫治疗联合时。第三种方法是不直接改变ROS水平，但阻断肿瘤依赖的特定ROS敏感开关——信号蛋白、代谢酶或死亡通路。在这些思路中贯穿着个体化的主题：不同癌症具有不同的“氧化还原签名”，因此未来的疗法可能需要通过血液或组织检测氧化损伤、抗氧化能力和与ROS相关的基因，以为每位患者选择合适的靶向氧化还原治疗。

这对患者意味着什么

通俗地说，本文认为ROS既非全然有害亦非全然有益；它们是细胞乃至癌症所利用的强大工具。癌细胞倾向于在比健康细胞更接近氧化应激临界点的状态下运行，这可能创造出一个治疗窗口。然而，由于抗氧化剂和促氧化剂在剂量、时机和肿瘤类型不同的情况下都可能带来益处或危害，盲目使用补充剂或提升ROS的药物存在风险。作者得出的结论是，未来在于精心设计的疗法与诊断，先测定每个肿瘤的氧化还原状态，然后适度调整ROS与抗氧化系统——要么下调以保护正常组织，要么上调以将癌细胞推向其承受极限之外。

引用: Akter, S., Madhuvilakku, R., Kar, A.K. et al. Reactive oxygen species (ROS) in cancer: from mechanism to therapeutic implications. Sig Transduct Target Ther 11, 111 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02583-x

关键词: 活性氧, 氧化应激, 癌症代谢, 氧化还原疗法, 肿瘤微环境