甲状旁腺激素相关蛋白是特发性肺纤维化的治疗靶点

为何肺部瘢痕至关重要

特发性肺纤维化（IPF）是一种毁灭性的肺病，肺部细小的气囊逐渐被僵硬的瘢痕组织取代，使每一次呼吸都变得艰难。现有药物可以减缓瘢痕进展，但无法阻止或逆转这一过程。本研究发现了一个此前未受到足够重视的元凶：由气道上皮细胞产生的一种类激素小蛋白——甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），并表明阻断其作用可能为治疗IPF提供新的途径。

气道中的隐匿信使

长期以来，IPF与过度活化的成纤维细胞有关——这些细胞在正常情况下参与组织修复，但在该病中过度生成并大量沉积胶原，这是瘢痕的主要成分。许多研究集中在免疫细胞和最深层气囊细胞的信号上，而本研究转向支气管树上方，即将空气输送入肺的管道。通过重新分析大量来自有无IPF患者的基因数据，研究人员发现一个名为PTHLH的基因（编码PTHrP）在IPF肺组织中持续高表达。对人肺样本的显微成像进一步证实，IPF患者中PTHrP蛋白显著增加，并主要集中于衬里气道的支气管上皮细胞。

从气道信号到造瘢细胞

PTHrP最初作为较大的前体蛋白生成，可被切割成若干更小的片段。团队聚焦于其中一段PTHrP1-34，该片段已知能激活某种细胞表面的受体。他们发现，处于应激状态的支气管上皮细胞——例如缺氧或暴露于常用于动物肺损伤模型的博来霉素——会释放更多的PTHrP1-34。同时，他们发现相应的受体PTH1R主要存在于成纤维细胞和平滑肌细胞，而非气囊上皮细胞。这建立了一条通信线路：受损的气道细胞释放PTHrP1-34，邻近的成纤维细胞则准备接收该信号。

信号如何使成纤维细胞变得侵略性更强

在体外培养中，向人和小鼠的肺成纤维细胞添加PTHrP1-34，使它们转变为更具侵袭性、易形成瘢痕的状态。它们增加了α平滑肌肌动蛋白（即所谓肌纤维母细胞的标志）和关键胶原基因的表达，并且迁移能力增强——这些都是与进行性纤维化相关的特征。分子实验显示，这一过程通过特定的细胞内通路介导：PTHrP1-34与成纤维细胞表面的PTH1R结合，提升信使分子cAMP的水平，激活一种名为PKA的酶，进而在细胞核内开启“纤维化基因”。阻断受体或抑制PKA会显著降低这种反应。重要的是，气道和气囊上皮细胞并不以相同方式响应，突出了该激素片段对成纤维细胞的高度选择性作用。

在病变肺和新的治疗角度中的证据

为了检验该通路在整体肺组织中的重要性，研究人员采用了博来霉素诱导的鼠类肺损伤模型。随着动物肺部从早期炎症向密集瘢痕发展，PTHrP1-34在气道和肺组织中的水平显著上升，但在血液中并未增加，提示这是局部的肺特异性激增。将PTHrP1-34直接送入气道会促使肺向纤维化方向发展，并且在与博来霉素共同作用下大大加剧了瘢痕和胶原沉积。随后团队测试了三种中断该有害信号的方法：一种中和抗体可吸附PTHrP1-34，一种短肽（PTHrP7-34）可阻断其受体，另一种基因沉默策略可降低气道细胞中PTHrP的产生。在每一种干预下，小鼠的肺纤维化程度减轻、胶原含量下降且体重保持较好，其疗效与或优于已获批用于IPF的药物尼达尼布。

这对未来护理意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是：支气管上皮不仅是空气的被动通道；它可以通过释放强效化学信号主动驱动肺纤维化。本研究将PTHrP1-34确定为这样的信号之一，并表明阻断其与成纤维细胞的对话可以在动物模型中减缓甚至逆转纤维化。虽然还需要更多工作来确认对人体的安全性和有效性，但针对PTHrP1-34/PTH1R通路的治疗可能为IPF带来一种全新的药物类别，目标不仅是减缓病程，而且直面其根本驱动因素之一。

引用: Fang, XQ., Lim, S., Lee, YM. et al. Parathyroid hormone–related protein is a therapeutic target in idiopathic pulmonary fibrosis. Sig Transduct Target Ther 11, 67 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02578-8

关键词: 特发性肺纤维化, 肺纤维化, 甲状旁腺激素相关蛋白, 成纤维细胞激活, 支气管上皮