Serpina3c 在由产前泼尼松暴露诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病中提供保护

这项研究对未来儿童的重要性

许多孕妇在妊娠期需要使用泼尼松来控制严重的自身免疫和炎症性疾病。医生知道它对母亲可能是救命的，但对它如何影响子代长期健康的了解却远不够。本研究提出了一个紧迫的问题：孕期服用泼尼松是否会悄然使孩子的肝脏在后期更容易患上脂肪性肝病，尤其是在不健康饮食共同作用下？如果会，是否存在逆转这种风险的方法？

全球日益严重的肝脏问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）如今已成为最常见的慢性肝病之一，约影响全球三分之一人口，且预计还将进一步上升。它包括肝脏单纯脂肪堆积、炎症性“脂肪性肝炎”、纤维化、肝硬化，甚至肝癌。MASLD 与肥胖、高血压和2 型糖尿病密切相关。越来越多的科学家意识到，这种疾病的“种子”可能在出生之前就已埋下：发育中的胎儿若暴露于营养不良、污染或药物等压力，可能改变终身疾病风险。这一观念被称为“健康与疾病的发育起源”。

产前泼尼松作为“第一击”

为研究产前泼尼松如何影响肝脏，研究者对怀孕的大鼠和小鼠给予了模拟临床低剂量的泼尼松，并跟踪其子代从胎内到青春期的变化。单独看，胎内暴露于泼尼松的幼仔体型较小，肝脏已显示出异常脂质处理的征象：脂滴增多、肝三酰甘油升高，以及利用脂肪供能能力减弱。随着子代成长，即使在常规饮食下，它们的肝脏仍比正常更易储脂。当这些动物随后接受高脂饮食挑战——相当于西式快餐模式——差异变得显著。产前暴露组出现更严重的脂肪肝、炎症，在雄性中甚至出现明显的纤维化迹象。它们的血糖控制也恶化，显示出更广泛的代谢问题。

一种保护性肝脏蛋白的缺失

深入分析时，团队通过大规模基因表达谱寻找雄性与雌性子代肝脏中共同的分子改变。一种基因脱颖而出：Serpina3c，它编码一种分泌型蛋白，属于天然酶抑制剂家族。在两性中，产前泼尼松显著且持续地降低了肝脏及血液中的 Serpina3c 水平，从胎儿晚期一直到成年。研究者在健康小鼠肝脏中有意下调 Serpina3c 时，这些动物同样更易发生脂肪肝和糖代谢异常，尤其是在高脂饮食条件下。相反，在产前暴露的子代出生后提高肝脏内 Serpina3c 水平，则在很大程度上挽救了它们：肝脏脂肪减少、葡萄糖代谢改善、炎症与纤维化减轻。

泼尼松如何重塑肝脏的调控开关

研究者接着探究产前泼尼松为何会抑制 Serpina3c。他们发现泼尼松的活性代谢物泼尼松龙会过度激活糖皮质激素受体——一种存在于肝细胞中的药物感应蛋白。该受体随后与另一种蛋白 HDAC3 结合，HDAC3 通过去除组蛋白上的小“乙酰”标记来收紧 DNA 的包装。在动物肝脏和培养的肝细胞中，泼尼松龙在 Serpina3c 基因位点处增加了糖皮质激素受体和 HDAC3 的活性，剥落了称为 H3K27 的关键位点上的乙酰标记。随着这些标记被移除，基因活性下降，Serpina3c 蛋白水平降低。阻断该受体或 HDAC3，或抑制去乙酰化，可恢复这些乙酰标记，提升 Serpina3c，并改善肝细胞的脂质与糖代谢。

肝脏内的有害连锁反应

低 Serpina3c 引发了第二条破坏性级联反应。正常情况下，Serpina3c 有助于抑制产生组织内血管紧张素 II 的酶类，如胰蛋白酶样酶（chymase）。当 Serpina3c 缺乏时，胰蛋白酶样酶的水平和活性升高，在肝脏内产生更多的血管紧张素 II 并过度激活肝细胞上的其受体 AT1R。已知这种局部激素激增会驱动氧化应激、胰岛素抵抗、脂肪堆积、炎症和瘢痕形成。在产前泼尼松暴露的动物以及肝脏特异性下调 Serpina3c 的小鼠中，胰蛋白酶样酶–血管紧张素 II–AT1R 通路被开启，支持脂肪燃烧和葡萄糖摄取的关键基因被抑制。出生后恢复 Serpina3c 则抑制了该通路，恢复了更健康的代谢。

对患者和家庭的意义

对非专业读者而言，主要信息是：孕期服用的药物可以在发育中的肝脏上留下持续到成年期的分子指纹。在这项研究中，泼尼松作为“第一击”通过表观遗传改变（一种发生在 DNA 包装蛋白上的化学标记）降低了一种保护性蛋白 Serpina3c，使随后出现的“第二击”，例如高脂饮食，更容易诱发脂肪性肝病。鼓舞人心的是，这种风险并非不可逆：出生后重新提升肝脏中的 Serpina3c 大幅减少了肝脏损伤。虽然这些结果来自啮齿动物，但它们为我们如何监测和支持那些母亲在妊娠期需要泼尼松的儿童提出了重要问题，并将 Serpina3c 及胰蛋白酶样酶–血管紧张素 II 系统指向有前景的预防或治疗先天性起始脂肪性肝病的目标。

引用: Dai, Y., Lu, Z., Peng, Y. et al. Serpina3c protects against metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in offspring induced by prenatal prednisone exposure. Sig Transduct Target Ther 11, 71 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02569-1

关键词: 产前泼尼松, 脂肪性肝病, 表观遗传学, Serpina3c, 发育起源