细胞毒性CD4+ T细胞：起源、生物学功能、相关疾病及治疗靶点

当“辅助”细胞变成“杀手”

通常我们把免疫系统用简单的角色来描述：有些细胞负责发现威胁，另一些负责实际作战。本文关注一类模糊这条界限的令人意外的细胞——细胞毒性CD4 T细胞。长期以来，CD4细胞主要被视为协调防御的“辅助”细胞，但某些CD4细胞本身可以转变为武装的杀手。理解这些可变形细胞如何产生、它们的作用以及它们如何在癌症、病毒感染、自身免疫疾病和心血管疾病等病理中发挥作用，可能为增强免疫或抑制有害炎症开辟新路径。

灵活防御者如何出现

上世纪70至80年代的早期工作显示，一部分CD4 T细胞能够直接杀死呈现特定免疫标志的细胞，类似于经典的CD8“杀手”T细胞。起初，许多科学家将这些发现视为培养条件下的伪影。随后数十年里，流感动物模型以及类风湿性关节炎、心脏病、慢性病毒感染和癌症患者的研究证实，细胞毒性CD4 T细胞是真实存在且具有临床重要性的。现代技术如流式细胞术和单细胞RNA测序进一步描绘了它们的多样性，显示这些细胞在慢性感染、肿瘤、衰老和若干炎症性疾病中扩增，并能长期存在。

这些“杀手辅助”来自何处

综述指出，细胞毒性CD4 T细胞可能通过两条主要途径产生。一种观点认为它们在某种程度上类似于自然杀伤细胞，因为二者共享许多表面受体和细胞毒性分子，暗示相关的发展路径。然而，越来越多的证据支持另一种看法：大多数这类细胞起始于普通的辅助型CD4 T细胞——尤其是类Th1细胞——在长期抗原暴露和强烈炎性信号下，“重新培训”成终末分化的细胞毒性状态。这一转变由外部线索（如白介素2、7和15）和内部开关（包括Runx3、T-bet、Eomes、Blimp-1和Hobit）共同控制，进而启动穿孔素、格朗齐酶和诱导细胞死亡配体等基因的表达。

它们如何杀伤并塑造炎症反应

在功能上，细胞毒性CD4 T细胞通过两条主要攻击路线发挥作用。在颗粒途径中，它们与靶细胞形成紧密接触，释放含有穿孔素和格朗齐酶的颗粒，这些分子打孔并从细胞内触发程序性死亡。在死亡配体途径中，它们在细胞表面展示如Fas配体和TRAIL等分子，结合靶细胞上的相应受体以启动内部自杀程序。除了直接杀伤，这些细胞还大量分泌干扰素-γ、肿瘤坏死因子及其他促炎或生长因子，招募并激活其他免疫细胞、重塑血管并改变局部组织行为。与经典的辅助细胞不同，它们常对常规“制动”机制（例如调节性T细胞）具有抵抗性，且不易进入凋亡，从而在慢性疾病中累积。

感染与癌症中的朋友，免疫和心血管疾病中的敌人

这种双刃特性在多种病况中都有所体现。在慢性乙型肝炎、HIV和COVID-19中，当CD8杀手细胞功能耗竭时，细胞毒性CD4 T细胞有助于控制病毒，其存在常与更好的控制或恢复相关。在实体肿瘤和血液肿瘤中，它们可以直接识别呈现合适免疫标志或应激信号的肿瘤细胞，并可能改善对免疫检查点抑制剂和CAR-T等免疫治疗的反应。与此同时，相同的机制也可能造成损害：在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、冠状动脉疾病、心房颤动、巨细胞动脉炎和移植排斥中，扩增的细胞毒性CD4 T细胞浸润组织，损伤血管或器官并放大持久炎症，常与较差的预后相关。

将危险工具转化为治疗手段

由于细胞毒性CD4 T细胞既可保护也可有害，文章强调了旨在精细调控而非简单清除这类细胞的新兴治疗策略。一种方法是使用选择性抑制剂抑制其有害活性，这些抑制剂可针对协同刺激受体（如OX40或4-1BB）、促炎细胞因子、离子通道或生存通路。另一种方法是利用它们的杀伤能力进行采纳性细胞疗法，包括基因编辑的T细胞和CAR-T细胞，其中CD4细胞毒性细胞常比仅含CD8的产品表现出更好的持久性。第三种策略是通过疫苗或由病原体来源的肽将长期存在的、针对病毒的CD4杀手重新定向到肿瘤。以上这些研究方向使细胞毒性CD4 T细胞不仅仅是生物学上的趣事，而成为未来治疗中的关键杠杆，能更精确地增强对感染和癌症的防御，同时减少对组织的损害性炎症。

面向未来免疫治疗的新杠杆

对非专业读者而言，核心信息是“辅助”CD4 T细胞比曾经想象的更加多才多艺：其中一些可以转变为完全武装的杀手，既能保护我们免受持久感染和癌症，也能推动自身免疫、血管损伤和移植排斥。综述认为，学会如何追踪这些细胞、预测它们何时有益或有害，并通过药物或工程化疗法调整它们的行为，可能重塑我们治疗多种慢性疾病的方式——从肝炎和HIV到关节炎、结肠炎、心脏病和白血病。未来的疗法或许不再单纯地提升或抑制免疫系统，而是更常通过引导像细胞毒性CD4 T细胞这样的强效细胞，朝向有益的目标并远离自身组织来发挥作用。

引用: Lai, L., Ran, S., Li, Y. et al. Cytotoxic CD4⁺ T cells: origin, biological functions, diseases and therapeutic targets. Sig Transduct Target Ther 11, 85 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02533-z

关键词: 细胞毒性CD4 T细胞, 免疫细胞可塑性, 慢性炎症, 癌症免疫治疗, 自身免疫性疾病