特立氟胺调节PD-1/PD-L1轴并增强结直肠癌的抗肿瘤免疫

把一种多发性硬化药物用于结肠癌

许多现代癌症治疗旨在唤醒免疫系统，使其更好地识别并攻击肿瘤。然而对于大多数结直肠（结肠）癌患者，目前基于免疫的疗法受益有限。这项研究探讨了一个意想不到的盟友：特立氟胺——一种长期获批用于多发性硬化的口服药，并展示了它如何重塑一个关键的免疫“刹车”，以帮助机体的杀伤性T细胞在实验模型中缩小结肠肿瘤。

免疫攻击的刹车机制

我们的免疫系统依赖加速器与刹车的平衡。一个主要的刹车是免疫T细胞表面的PD-1蛋白与常见于肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白之间的分子握手。当它们结合时，T细胞会陷入疲惫并停止攻击，使癌症得以悄然生长。现有阻断这一握手的药物——主要是临床输注的抗体——已改变了部分癌症的治疗格局。但在大多数结直肠癌中，尤其是常见的“微卫星稳定”类型，这些药物疗效甚微，许多患者要么从未响应，要么最终产生耐药。

一种老药的新使命

特立氟胺是一种用于多年治疗多发性硬化的口服药，通过抑制过度活跃的免疫细胞发挥作用。由于其已知的人体安全性，如果能证明它在癌症中有助于增强免疫而非压制免疫，那么将其重新用于抗癌具有吸引力。研究人员探讨了特立氟胺是否能直接作用于结直肠癌细胞和T细胞中的PD-1/PD-L1系统。在几种体外培养的人结肠癌细胞系中，他们发现特立氟胺在所测剂量下并未直接杀死肿瘤细胞，但却降低了肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白含量。有趣的是，这一作用并非来自关闭PD-L1基因；相反，该药加速了PD-L1蛋白在细胞内“回收站”——溶酶体中的降解。

阻断免疫握手并增强T细胞功能

为了探究特立氟胺如何直接影响免疫刹车，团队研究了其对PD-1与PD-L1结合的影响。生化检测和计算机建模显示，特立氟胺可以与PD-1本身结合，嵌入PD-L1通常抓握的区域。该直接接触在非常低的药物浓度下即能阻断PD-1/PD-L1相互作用。在模拟免疫检查点的工程细胞系统中，加入特立氟胺可恢复T细胞内的信号传导，这是刹车被释放的迹象。当肿瘤细胞与T细胞共同培养时，特立氟胺既降低了癌细胞的PD-L1水平，又提升了T细胞活化和杀伤能力的标志物。

从培养皿到带瘤小鼠

对未来癌症护理的潜在意义

对非专业读者而言，关键结论是特立氟胺似乎发挥了双重的检查点阻断作用：它一方面结合在T细胞的PD-1上以阻止致残性的握手，另一方面促使肿瘤细胞处理掉其PD-L1盾牌。两者合力使杀伤性T细胞涌入肿瘤并更有效地攻击它们，在结直肠癌模型中表现出抗肿瘤作用。由于特立氟胺已获批准且安全性谱系清晰，它比全新药物更有可能更快进入癌症临床试验。尽管仍需人体研究，但这项工作表明，一种熟悉的多发性硬化药片未来或许能成为帮助那些未从现有免疫疗法中受益的结肠癌患者的组合策略的一部分。

引用: Han, J.H., Lee, EJ., Park, YH. et al. Teriflunomide modulates the PD-1/PD-L1 axis and enhances antitumor immunity in colorectal cancer. Oncogenesis 15, 15 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00607-3

关键词: 结直肠癌免疫治疗, PD-1 PD-L1 检查点, 特立氟胺, CD8 T细胞, 药物重新用途