通过NEDD4抑制ZBTB7B介导的ADPGK转录可阻碍糖酵解并抑制肺腺癌进展

这项研究为何重要

肺腺癌是最常见的肺癌类型，常在病情已悄然进展时才被发现，此时治疗效果较差。肿瘤难以控制的一个原因是癌细胞重编程了对糖的代谢方式，获得了更多用于增殖、转移和抗药的能量与原料。本研究揭示了一个此前未知的分子“恒温器”，它在肺腺癌细胞中调节这一糖代谢系统的高低，指向了在不损伤健康组织的情况下切断肿瘤能量供应的新思路。

以糖为生的癌症

癌细胞常高度依赖糖酵解——一种速度快但效率低的将葡萄糖转化为能量和生物合成前体的途径，即便在氧气充足时也如此。此类代谢转变帮助肿瘤快速生长并在血供不足或治疗压力等不利条件下存活。在肺腺癌中，许多参与糖酵解的酶已被识别，但控制它们何时表达及表达强度的开关尚不清楚。作者们旨在找出将基因调控、蛋白稳定性和异常糖代谢连接起来的关键调控因子。

一个出人意料的肿瘤促进因子

研究者将注意力集中在一种名为ZBTB7B的蛋白上，过去主要与免疫细胞与脂肪代谢有关。通过分析大规模患者数据库和肿瘤样本，他们发现ZBTB7B蛋白水平在肺腺癌组织和细胞系中持续高于正常肺细胞，且肿瘤中ZBTB7B较高的患者预后较差。在体外培养的肺癌细胞中减少ZBTB7B后，细胞分裂变慢、克隆形成减少、迁移能力下降，均表明肿瘤行为被削弱。这些细胞还表现出更低的葡萄糖摄取、乳酸分泌和ATP产生，显示ZBTB7B有助于驱动癌细胞的“嗜糖”代谢状态。

聚光灯下的特殊糖酶

为了解ZBTB7B如何促进糖酵解，团队将全基因组结合位点数据与基因表达图谱结合，锁定了一个相对特殊的酶ADPGK。与通常用ATP启动糖酵解的己糖激酶不同，ADPGK可利用ADP，使细胞在能量匮乏时仍能维持对葡萄糖的处理。作者证明ZBTB7B直接结合ADPGK基因启动区的一段短序列并激活其转录，导致其mRNA和蛋白水平均上升。当沉默ADPGK时，由过量ZBTB7B引起的增殖、迁移和增强的糖酵解大多消失，恢复ADPGK则让这些肿瘤相关性状回归。这表明ZBTB7B通过ADPGK将肺癌细胞推向高糖酵解、高增殖的状态。

针对糖代谢开关的内在刹车

当作者注意到肿瘤中ZBTB7B的mRNA并未升高，而蛋白水平却增加时，谜题变得更深刻。这提示调控发生在转录后水平。他们发现另一种蛋白——E3泛素连接酶NEDD4能物理结合ZBTB7B，并在特定位点为其标注泛素标签，使其被细胞的蛋白回收系统降解。增加NEDD4会使ZBTB7B稳定性下降、ADPGK水平下降、糖酵解减慢；降低NEDD4则相反。ZBTB7B在被标记位点的一次单一变异能保护其免受NEDD4作用并阻止降解。在小鼠模型中，工程化过表达NEDD4的肺癌细胞形成的肿瘤更小、糖酵解水平更低、肺转移更少，但重新引入ZBTB7B会逆转这些有利效果。

对未来治疗的意义

总体上，这些发现揭示了肺腺癌中的一条新的调控回路：ZBTB7B激活ADPGK以促进糖酵解和肿瘤进展，而NEDD4通过标记ZBTB7B将其送去降解，起到天然刹车的作用。对非专业读者而言，这可以比作油门（ZBTB7B–ADPGK）与刹车（NEDD4）共同决定肿瘤“发动机”在糖代谢上的工作强度。通过设计抑制油门（阻断ZBTB7B或ADPGK）或强化刹车（增强NEDD4对ZBTB7B的作用）的药物，或许可以切断肺腺癌细胞的一大能量来源。尽管此类疗法仍处于概念阶段，该研究为未来以代谢为靶的癌症治疗提供了具体的分子目标。

引用: Liu, FP., Huang, T., Yang, HY. et al. Inhibition of ZBTB7B-mediated ADPGK transcription by NEDD4 impedes glycolysis and progression of lung adenocarcinoma. Oncogenesis 15, 14 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00605-5

关键词: 肺腺癌, 癌症代谢, 糖酵解, 泛素连接酶 NEDD4, 转录因子 ZBTB7B