Alnuctamab：一种双价靶向B细胞成熟抗原的T细胞接合剂，用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者：一项1期首次人体研究结果

这款新抗癌药为何重要

对于患有多发性骨髓瘤的人来说——一种几乎总会在治疗后复发的血液癌症——每一种新选择都可能意味着更多的时间和更好的生活质量。本研究评估了一种下一代免疫疗法alnuctamab，旨在帮助机体的效应细胞定位并消灭骨髓瘤细胞。研究提出了一个对患者和医生都很实际的问题：这种强效疗法能否以简单的皮下注射方式给药，同时保持显著抗癌效果但降低危险性副作用？

将免疫系统重新导向的一种巧妙方式

Alnuctamab属于一类新药，它们像分子媒人一样将癌细胞和免疫细胞连接起来。多发性骨髓瘤细胞在表面带有称为BCMA的标志物，而机体的T细胞带有另一种标志物CD3。Alnuctamab由两个“臂”结合BCMA和一个臂结合CD3构成，将T细胞拉近骨髓瘤细胞以便攻击它们。在这项首次人体试验中，165名接受过至少三种不同治疗后复发的骨髓瘤患者接受了alnuctamab，给药方式为静脉输注或皮下注射。

从输注到注射

早期给药以静脉输注为主，但这种方式导致更强烈的免疫反应，包括一次危及生命的细胞因子释放综合征（CRS）发作——免疫系统突然释放大量炎性信号。基于这些安全性担忧及仅有的有限益处，研究转向皮下注射给药，这种方式可更缓慢释放药物。95名患者采用“递增”方案接受了皮下注射：先给小剂量起始，然后达到更高的靶剂量，若继续治疗，注射频率会逐步从每周减少到每4周一次。

患者的疗效与所面临的问题

在所有接受皮下注射的患者中，约59% 的患者肿瘤至少缩小一半，近一半在“微小残留病（MRD）”检测中为阴性，意味着高灵敏度检测在骨髓中已无法找到骨髓瘤细胞。在推荐剂量30毫克时，反应更强：约71%有反应，超过一半达到MRD阴性。许多患者在疾病控制方面维持接近一年或更长时间，即使给药频率逐渐减弱。副作用常见但大多可控。约三分之二出现类似发热的免疫反应，但均为轻度或中度。白细胞计数下降和感染确有发生，这既反映了药物的强效，也与患者本身免疫脆弱有关，但严重感染的发生频率低于数种类似药物的报道。

为何注射途径更安全

为了解皮下注射为何更为有利，研究者测量了血液中的免疫信号分子。与静脉输注相比，注射导致关键炎性信号（如白细胞介素和肿瘤坏死因子）出现更缓慢且幅度更低的峰值。这种更平缓的曲线意味着免疫系统仍被激活以对抗癌症，但不会出现同样的突发高峰，从而降低使患者危及生命的风险。研究团队还发现，起始时血液中游离BCMA水平较低的人——这通常提示病情较不侵袭或较早期——往往反应更好且缓解持续时间更长。

这对未来骨髓瘤治疗的意义

尽管该公司随后出于战略原因决定不再继续开发alnuctamab，但这项试验的经验教训仍非常重要。研究表明，经过精心设计的免疫接合剂可以作为一种简单的皮下注射给药，并采用随时间变得不那么密集的给药方案，同时在许多难治性骨髓瘤患者中仍能产生深度且持久的反应。研究还表明，逐步递增剂量并避免免疫激活的急剧峰值可以在不削弱抗癌效力的前提下限制严重反应。这些见解可能会指导未来基于免疫的治疗设计，为更多复发性骨髓瘤患者带来既强效又更安全、生活负担更轻的治疗选择。

引用: Bar, N., Martin, T., Hofmeister, C.C. et al. Alnuctamab, a bivalent B-cell maturation antigen-targeting T cell engager for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results from a phase 1, first-in-human study. Leukemia 40, 481–490 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02841-x

关键词: 多发性骨髓瘤, 免疫治疗, 双特异性抗体, BCMA, T细胞接合剂