ANKRD1维持神经发生型颌骨骨髓间充质干细胞利基并对抗认知衰老

为何颌骨可能与老年大脑相关

大多数人把颌骨视为与咀嚼和牙科有关，而不是记忆相关。本研究提出了一个令人意外的联系：隐藏在颌骨骨髓中的干细胞可能有助于保护大脑免受与年龄相关的记忆衰退。研究者将注意力集中在一种名为ANKRD1的蛋白上，证明它有助于这些源自颌骨的干细胞保持其“神经”潜能，进而在老年动物中支持脑健康和空间记忆。

颌骨中的一个隐秘、利于神经的利基

颌骨骨髓包含间充质基质细胞——这类多能干细胞最为人所知的是能生成骨和软骨。由于颌骨来源于称为神经嵴的发育结构，作者怀疑其干细胞也许保留着某些成神经的能力。通过单细胞RNA测序，他们绘制了成千上万个颌骨干细胞的图谱，发现一个独特亚群表现出类似神经祖细胞的特征：高度增殖、富含与神经发育相关的基因，并有成为类神经细胞的倾向。在这个利基中，ANKRD1脱颖而出，成为与增殖和神经发生潜能强相关的标记物。

ANKRD1：抗衰老与防止过早分化的守护者

随着年龄增长，许多干细胞失去可塑性并走向耗竭。研究团队表明，来自老年供体的颌骨干细胞以及被诱导进入衰老状态的体外细胞中，ANKRD1水平显著下降。当在年轻细胞中实验性降低ANKRD1时，典型的衰老标志上升，细胞表现出老化特征。相反，提高衰老细胞中的ANKRD1可降低这些衰老信号。该蛋白还有助于阻止细胞过快地向骨或脂肪谱系分化：ANKRD1低会提升骨和脂肪标志物，而ANKRD1高则抑制它们。简而言之，ANKRD1帮助颌骨干细胞保持年轻和多能，而不是耗尽或锁定于单一命运。

在DNA层面保持神经基因可及

作者接着探究ANKRD1如何施展如此广泛的控制。通过定位ANKRD1在基因组上的结合位点，他们发现它强烈结合在被称为超增强子（super-enhancers）的强大调控区域，尤其是控制两个关键神经干细胞基因SOX2和NESTIN的区域。在年轻、未分化的细胞中，ANKRD1在这些位点的占位与开放、可及的染色质相一致——这种松弛的DNA构象允许基因被激活。随着细胞分化或老化，ANKRD1在远端调控区的结合减少，染色质变得更致密，神经通路活性下降。报告基因实验证实ANKRD1可以直接增强SOX2和NESTIN控制元件的活性。结合三维基因组映射，这些结果表明ANKRD1通过保持关键神经基因处于随时可用的开放构象，维持颌骨干细胞中的“神经发生储备”。

从颌骨干细胞到改善老年小鼠记忆

如果ANKRD1在干细胞中保持神经选项开放，它能否真正改善脑功能？为检验这一点，研究者使用能穿越血脑屏障的病毒载体，将ANKRD1特异性递送到自然衰老的小鼠神经元中。该处理未改变运动或焦虑样行为，但显著改善了莫里斯水迷宫测试中的表现——这是经典的空间学习与记忆测试。接受处理的小鼠更快学会平台位置，并在正确象限中更精确地搜索。与此相呼应的体外实验显示，提高ANKRD1水平使颌骨干细胞表达更多神经标志物，呈现出类神经形态，并分泌更多支持大脑的生长因子如NGF和BDNF，提示其可能通过两条途径发挥益处：提升内在的神经发生能力和营造更富支持性的环境。

重塑关键记忆区域的脑活动模式

为观测ANKRD1如何重塑脑功能，团队使用c-Fos（一种在最近活跃细胞中被激活的蛋白）映射了整个小鼠脑的神经元活动。ANKRD1处理组在对认知至关重要的区域显示更强的激活，包括海马形成、下丘脑和外层大脑皮层。这些区域不仅活动增强，而且相互之间的同步性提高——从零散模式转向更为整合、正相关的网络。被认为这种协调的激活模式有助于高效的信息处理，可能是行为测试中记忆改善的基础。

对未来大脑健康的意义

综合来看，这项研究将ANKRD1描绘为一个关键的分子开关，它在颌骨骨髓干细胞中维持成神经能力，并有助于在衰老过程中稳定大脑网络。通过保持关键神经基因的可及性并同时促进神经生成与保护因子释放，ANKRD1支持记忆回路的弹性。尽管向人类转化需谨慎，但该工作为利用颌骨干细胞独特的发育来源及其染色质“记忆”来对抗认知衰老开辟了可能的治疗路径。

引用: Wang, Z., Liu, X., Zhen, W. et al. ANKRD1 sustains a neurogenic BMSC niche and counters cognitive aging. Int J Oral Sci 18, 23 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-026-00428-5

关键词: 认知衰老, 颌骨骨髓干细胞, ANKRD1, 神经发生, 空间记忆