单细胞转录图谱揭示不同咬合紊乱诱导的颞下颌关节骨关节炎中独特的免疫—软骨细胞相互作用机制

你的下颌关节为何重要

位于耳前的小关节称为颞下颌关节（TMJ），使你能够说话、咀嚼、打哈欠和笑。当它发生骨关节炎时，日常动作可能变得疼痛且困难。该研究在小鼠中采用前沿的单细胞基因分析，逐细胞观察这些下颌关节，揭示不同的咬合问题如何触发不同类型的损伤——以及这些发现如何促成更精确的治疗策略。

仔细观察这个小而复杂的关节

颞下颌关节不是简单的铰链。其圆形的端部——下颌髁——被一种特殊的软骨覆盖，并由下方的骨组织支撑。该关节的骨关节炎（TMJOA）会导致疼痛、僵硬和功能丧失，但其显微和分子原因一直难以理清。作者利用单细胞RNA测序——一种能读取成千上万个单细胞中基因活性的方法——构建了小鼠髁骨在健康与疾病状态下的详细“细胞图谱”。他们将健康小鼠与两种咬合失衡模型进行了比较：前牙过早接触（APC），即前牙过早接触；以及单侧前交错咬合（UAC），即一侧前牙错误咬合——这两种情况都已知会对下颌关节造成过载。

多种软骨细胞，而非单一类型

传统上，髁部软骨被笼统地描述为增殖层、成熟层和肥大层。研究显示，真实情况远比这更为多样。研究团队鉴定出多种软骨细胞（chondrocyte）亚型，每种亚型具有各自的基因表达特征和可能的功能。有位于表层、表现出修复库特性的祖细胞；参与瘢痕样基质与愈合的纤维化软骨细胞；产生炎性信号的炎症相关软骨细胞；与矿化和肥大相关、将软骨转变为骨的矿化与肥大软骨细胞；以及抑制压力与炎症的修复性细胞。在健康关节中，这些亚型呈有序的空间分布，并沿着从祖细胞到更成熟状态的平滑发育“轨迹”演进。

当咬合问题扰乱关节的细胞秩序

APC 和 UAC 两种模型均导致软骨变薄、表面粗糙以及髁部出现典型的骨关节炎样病变。在细胞水平上，软骨细胞的比例下降而免疫细胞增多。在 APC 中，某些矿化和肥大软骨细胞剧增，且正常的祖细胞到成熟细胞的进程被打断。在 UAC 中，还观察到纤维化和修复性软骨细胞的增加，提示更强的修复和重塑尝试。显微镜检查证实，病变软骨中细胞失去了有序层次，变得密集且无序，这与基于基因表达数据推断出的受扰动发育路径相吻合。

免疫细胞、血管与软骨之间的对话

髁骨及其骨髓呈现出出乎意料的丰富免疫“微环境”。研究者发现了九种免疫细胞类型，且在病变关节中中性粒细胞（一种快速反应的白细胞）显著扩增，尤其是某一特定成熟阶段的中性粒细胞。通过分析共同表达的信号分子与受体，他们推断出免疫细胞与软骨细胞之间存在强烈的“串话”。在 APC 模型中，中性粒细胞成为肿瘤坏死因子α（TNF‑α）的主要来源——这一强效炎性信号向软骨细胞发送破坏性信息。而在 UAC 模型中，出现了不同的模式：涉及骨唾液蛋白（BSP）与 Thbs1–Sdc4 通路的骨—软骨相关信号更为显著，并且这些信号与软骨—骨边界处新生血管的增长密切相关。BSP 富集区域与血管生成标志物重叠，表明侵入的血管和招募的免疫细胞共同推动软骨侵蚀。

针对不同关节应力的定制治疗

为检验这些不同信号是否确实重要，研究团队在疾病发展过程中给予小鼠阻断特定通路的药物。在 APC 诱导的 TMJOA 中，阻断 TNF‑α 的药物依那西普明显保护了软骨，而针对吸引中性粒细胞受体的药物（Navarixin）效果不显著。相反，在 UAC 诱导的 TMJOA 中，Navarixin 明显减轻了软骨损伤，这与疾病过程更依赖中性粒细胞驱动的血管侵入和重塑的观点一致，而依那西普的作用较弱。这些发现表明，颞下颌关节骨关节炎并非单一疾病，而是一组由关节受力方式塑造的相关病症，且有效的治疗可能需要与每位患者的具体机械和细胞模式相匹配。

这对有下颌痛的人意味着什么

对于关节有弹响、疼痛或张口受限的人，这项研究强调了两点关键理念。首先，下颌关节由多样的软骨和免疫细胞群体维持，这些细胞根据激活方式可以保护或损害组织。其次，不同的咬合问题可能推动这一细胞群体走向不同的有害通路——一种更多由经典炎症驱动，另一种则由异常的血管生长与骨—软骨重塑主导。从长远来看，这类单细胞图谱可能帮助牙科医生和临床医师超越一刀切的治疗，朝着将咬合矫正与针对患者特定关节损伤模式而选择的靶向药物相结合的方向发展。

引用: Wang, K., Li, Y., Xiang, S. et al. Single-cell transcriptional atlas reveals distinct immune-chondrocyte crosstalk mechanisms in temporomandibular joint osteoarthritis induced by different types of occlusal disorder. Int J Oral Sci 18, 22 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-025-00424-1

关键词: 颞下颌关节骨关节炎, 单细胞RNA测序, 软骨细胞, 中性粒细胞, 咬合紊乱