KDM6B/Pdk1 糖酵解通路驱动的 ZEB2 乳酸化促进细胞性牙骨水泥形成

为何保护牙根很重要

牙龈疾病（即牙周炎）是成人失牙的主要原因之一。随着疾病进展，它会悄然侵蚀将牙齿固定于颌骨的组织。其中最重要的组织之一是牙骨水泥（cementum），这是一层薄而类似骨的覆盖层，覆盖在牙根表面，使牙齿能够与周围的韧带和骨相连接。一旦牙骨水泥丧失，牙齿会松动，最终可能脱落。本研究提出了一个简单却意义重大的问题：我们是否能在分子层面上理解牙骨水泥如何被构建，从而有朝一日帮助机体重建它，保持牙齿终生稳固？

从支持牙齿的细胞到可干预的修复靶点

牙骨水泥由一种称为牙骨水泥形成细胞（cementoblasts）的专门细胞合成，这些细胞位于牙根表面并沉积新的矿物质。这些细胞的行为与成骨细胞（骨形成细胞）类似，但触发它们何时以及如何构建牙骨水泥的信号长期以来了解甚少。研究人员将注意力集中在一种称为 KDM6B 的分子上，这是一种编辑包裹 DNA 的蛋白上的化学标记并能开启基因表达的酶。通过研究不同年龄小鼠的牙齿以及体外培养的牙骨水泥形成细胞，他们发现 KDM6B 水平在牙骨水泥活跃形成期升高，而在生长减缓后下降。当在细胞或小鼠体内抑制 KDM6B 时，牙骨水泥形成细胞的活性下降，牙骨水泥中“细胞性”部分——靠近根尖的较厚、含活细胞部分变薄，这表明 KDM6B 是促进健康牙骨水泥生长的关键因子。

重编程细胞代谢以构建矿物质

构建矿化组织需要大量能量，许多细胞在执行此类任务时会将代谢切换到一种高效状态。团队发现 KDM6B 帮助牙骨水泥形成细胞重塑其糖类利用方式。通常这些细胞偏向一种称为糖酵解的途径，它能快速分解葡萄糖并产生乳酸。当 KDM6B 水平降低时，参与糖酵解的基因表达被抑制，而与更缓慢、需氧的能量代谢相关的基因则混合表达或上调，细胞总体能量产出减少。在这一转变中，一个核心参与者是名为 PDK1 的酶。利用基因组定位工具，研究人员表明 KDM6B 在控制 Pdk1 基因的 DNA 区域上去除了一个抑制性标记，从而允许 PDK1 水平上升。在缺乏 KDM6B 的细胞中恢复 PDK1 能重现许多矿化标志物，揭示了驱动牙骨水泥形成细胞的 KDM6B–PDK1 代谢开关。

把乳酸从废物变成有用信号

乳酸常被视为辛勤工作肌肉的废物产物，但近年的研究表明它也能作为一种信号修饰蛋白质。在这里，KDM6B 和 PDK1 驱动的更高糖酵解增加了牙骨水泥形成细胞的乳酸产生。研究人员随后追踪了一种较新的蛋白修饰类型——乳酸化（lactylation），即由乳酸衍生的标记附着到特定蛋白位点。他们发现牙骨水泥形成活跃期细胞中的乳酸化水平升高，而在年长小鼠及缺乏 KDM6B 的细胞中下降。向体系中加入简单的乳酸钠能增强乳酸化，恢复与矿化相关的基因并在培养细胞和小鼠模型中重建矿物结节形成，即使在 KDM6B 被抑制的情况下也是如此。这表明乳酸本身可以帮助挽救受损的牙骨水泥形成活性。

对关键牙骨水泥调控因子的分子增强

研究组接着探究哪些蛋白被乳酸化修饰并对牙骨水泥形成具有重要意义。他们锁定了 ZEB2，这是一个已知能促进牙骨水泥形成细胞矿化的转录调控蛋白。通过蛋白质定位技术，他们鉴定出 ZEB2 上带有乳酸化标记的特定位点，并显示改变其中一个关键位点会削弱细胞激活矿化相关基因的能力。进一步实验证明，KDM6B–PDK1 通路促进 ZEB2 的乳酸化，并且在 PDK1 水平低时补充额外乳酸可恢复 ZEB2 的活性。本质上，代谢与基因调控相互连接：糖的分解驱动乳酸产生，而乳酸进而微调 ZEB2，使得牙骨水泥形成程序持续高效运行。

对未来保牙治疗的意义

简而言之，该研究揭示了牙骨水泥形成细胞内的一连串事件：KDM6B 酶开放 Pdk1 基因，PDK1 推动细胞走向快速糖代谢，该代谢产生乳酸，乳酸化学性地调整 ZEB2 蛋白以驱动矿化沉积。当链中任何一步被阻断时，牙骨水泥生长受挫，但谨慎补回乳酸可以部分恢复生长。对患者而言，这项工作尚不能直接转化为临床治疗，但它为设计用于再生牙骨水泥、稳定晚期牙周病患者牙齿的药物或生物材料提供了新的精确靶点。研究还暗示，类似的代谢“开关”或许也可被利用以促进身体其他部位的骨修复。

引用: Yang, Z., Wang, H., Xiao, J. et al. KDM6B/Pdk1 glycolytic pathway-driven ZEB2 lactylation promotes cellular cementum formation. Int J Oral Sci 18, 21 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-025-00420-5

关键词: 牙骨水泥再生, 牙周炎, 牙骨水泥形成细胞代谢, 组蛋白去甲基酶 KDM6B, 蛋白质乳酸化