JAK-STAT 信号传导：分子机制与齿颌面异常的靶向治疗

为什么颌骨生长信号很重要

我们的面部和牙齿并非“自发长成”。它们由一张化学信号网络塑造，这些信号告诉骨细胞和牙细胞何时分裂、何时矿化或何时被替换。其中最重要的系统之一叫做 JAK–STAT 信号通路。当该系统紊乱时，儿童可能出现严重的齿颌面异常——包括颌骨大小、面部形态、牙齿形成和咬合问题——这些问题常常需要多年戴牙套和外科手术。理解这一信号网络可能为开发能够更精确引导面部生长的药物打开大门，从而让未来的患者免于侵入性治疗。

细胞的‘信息线’如何塑造面容

JAK–STAT 是一条从细胞外信号直达细胞核内基因的直接通路。血液中的激素和免疫分子与细胞表面的受体结合，受体激活 JAK 蛋白，随后 JAK 激活 STAT 蛋白。STAT 被激活后进入细胞核，开启或关闭特定基因。这一严格受控的传导告诉成骨细胞何时沉积新组织、破骨细胞何时吸收骨质，以及成牙细胞何时生成釉质和牙本质。综述指出，诸如 SOCS 和 PIAS 等内在抑制机制防止系统过度或不足，从而有助于避免异常的骨密度或形态。

构建颅骨与颌骨：两种造骨方式

颅骨与颌骨通过两种主要方式形成。在膜内成骨过程中，干细胞直接分化为成骨细胞，构建了大部分颅面骨。在软骨内成骨过程中，干细胞先成为软骨，随后被骨替代；这一过程塑造颅底和颌关节。JAK–STAT 信号在两种方式中均有参与。STAT3 和部分 JAK 促使干细胞向成骨细胞分化并维持健康的骨密度，而 STAT1 与 STAT6 可抑制这一过程。在破骨细胞中，其他 STAT 成员帮助微调骨吸收速度。下颌尤其复杂，不同区域结合了两种造骨模式，早期研究表明 JAK–STAT 活性可能在不同颌段存在差异。

从牙芽到咀嚼面

牙齿发育是另一个依赖 JAK–STAT 的精细分阶段过程。在胚胎早期，口腔粘膜细胞向内折形成釉质器，包绕将成为牙髓和牙囊的软组织核。STAT3 帮助分泌釉质的成釉细胞合成关键基质蛋白，并在后期调控参与釉质硬度与耐酸性的铁运输。其他 STAT 则影响表面上皮与下方间充质之间的对话，决定牙根长度与牙位。当这些信号在动物模型中出错时，门齿与臼齿会出现牙本质变薄、牙根缩短以及釉质延迟或缺陷，类似于某些人类牙科异常。

当信号出错：罕见基因，明显的面容改变

JAK–STAT 组件的遗传缺陷在若干罕见综合征中会产生显著的面部与牙齿改变。STAT3 的显性负突变会导致常染色体显性高 IgE 综合征（“乔布斯综合征”），其特征包括突出额部、面部不对称、高拱形腭以及乳牙滞留，因为乳牙的牙根不能正常吸收。相反，STAT3 的功能获得性突变会导致面部圆润、额部高耸及其他骨骼问题。STAT5B 信号异常是某些生长激素不敏感型矮小的病因，伴随身材矮小和齿颌面差异；而 STAT6 过度活跃可导致釉质发育不良、高拱腭和关节过度灵活。尽管这些情况罕见，它们揭示了塑造正常颅面形态的生长通路。

将通路见解转化为新疗法

目前，大多数齿颌面异常仍以机械方式治疗——使用牙套、支抗和颌骨手术，通常耗时多年且费用不菲。综述探讨了更具生物学前景的未来。已用于血液与关节疾病的 JAK–STAT 靶向药物，例如巴瑞替尼（baricitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和伊马替尼（imatinib），在动物模型中会改变骨吸收与形成，有时可改善骨质疏松或影响正畸牙齿移动。天然化合物、设计蛋白和小 RNA 也能在特定细胞类型中微调该通路，例如通过将免疫细胞从破骨倾向转换为保护骨质的模式来实现。

展望：走向精确的生长引导

作者总结认为，JAK–STAT 信号是控制颅骨、颌骨和牙组织如何生长、重塑并对咀嚼或牙套等力学因素作出反应的中央枢纽。由于该通路同时影响免疫防御和长骨发育，任何疗法都必须谨慎调整，以免在调控面部生长时损害身体其他部位。随着科学家绘制出每种颅面细胞类型中哪些 JAK–STAT 开关在起作用，未来或可将正畸治疗与短期、局部的药物干预相结合，更精确地引导骨与牙细胞。对患者而言，这最终可能意味着更短、更少侵入性且更可预测的复杂颌面与咬合问题矫正。

引用: Huang, Z., Cui, Y., Zhang, W. et al. JAK-STAT signaling: molecular mechanism and targeted treatment in dento-maxillofacial abnormalities. Int J Oral Sci 18, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-025-00399-z

关键词: JAK-STAT 信号传导, 颅面发育, 下颌异常, 牙齿形成, 靶向骨治疗