依赖瞬时感受器电位香草酸受体1的角膜–三叉神经神经炎回路促进角膜神经病变

敏感的眼睛与挥之不去的疼痛

许多干燥、刺激性眼睛的患者会惊讶地发现，他们最严重的症状并非来自眼表本身，而是来自感知刺激与疼痛的神经。本研究在小鼠中发现了一条隐藏的反馈回路，连接眼睛与大脑的感觉中枢，有助于解释为何眼睛疼痛会持续存在，以及为何有时即便只有一只眼看起来干燥，双眼却都会受影响。研究揭示了这一回路中的一个特定分子门控点，提示了可能在不单纯增加泪液的情况下缓解疼痛性眼睛的新途径。

当眼睛的警报系统误触发

角膜——眼睛前方的透明窗——密布着神经末梢，持续监测湿度、温度以及泪液的化学成分。在干眼疾病中，泪液减少或盐分过高，患者常出现灼热、刺痛甚至严重的疼痛。作者将注意力集中在角膜痛觉纤维上的一种分子传感器TRPV1上，它最为人所知的是辣椒素的受体。该传感器对热和组织受胁迫时释放的信号敏感。研究团队探讨了干燥与损伤是否通过过度激活TRPV1，不仅引发局部刺激，还能驱动连到大脑的神经发生更深层次的变化。

连接眼与脑的神经—免疫回路

研究者使用通过手术减少泪液的鼠模型，显示干眼会强烈激活角膜中携带TRPV1的神经纤维。这反过来改变了三叉神经节中的基因活动和免疫行为——三叉神经节是角膜感觉神经细胞体的簇状结构。在正常小鼠中，干燥导致三叉神经节出现大量炎症和免疫相关基因上调，并改变了周围巨噬细胞的状态，巨噬细胞是包绕感觉神经元的免疫细胞。与此同时，干燥的角膜表面显示出激活的免疫细胞、神经密度下降以及异常的敏感性：角膜对机械触觉和某些化学刺激的反应减弱，但对TRPV1刺激更为强烈，提示该传感器发生了敏化。

一只受损的眼睛如何影响另一只

为区分干燥的直接影响与较远处神经驱动的信号，研究团队通过仅切除右侧的一处泪腺，制造了“单侧”干眼。令人惊讶的是，未处理的左眼仍保持正常湿润并维持健康的表面屏障，然而随着时间推移，它出现了轻微炎症和明显的神经功能障碍迹象——更深层神经纤维变薄和敏感性改变——这些变化与受损侧类似但滞后发生。这些对侧变化依赖于TRPV1：缺乏该传感器的基因敲除小鼠在干眼和未受触及的眼睛中都受到保护。三叉神经节的RNA测序证实，单侧干燥在对侧也触发了免疫和炎症的基因表达特征，指向一个角膜–三叉神经节–角膜的回路，能将问题从一只眼扩散到另一只眼。

证明TRPV1足以驱动损伤

干燥状况复杂，会激活多条通路，因此作者进一步探问TRPV1本身是否足以启动该回路。他们将辣椒素局部施用到一只眼的角膜，刺激TRPV1而不使表面干燥。处理眼显示出显著的角膜神经退化和敏感性下降，即便上皮屏障保持完整。值得注意的是，未处理的对侧眼再次出现较轻但可测量的神经末梢丧失和敏感性变化，证实单侧角膜中强烈激活TRPV1足以通过共享的三叉神经网络诱发对侧的神经损伤和功能改变。缺乏T细胞和B细胞的小鼠仅在被处理的眼中出现改变，提示完全的双侧扩散还需适应性免疫反应与神经激活共同参与。

促痛的信使与可能的治疗方向

研究还考察了物质P，这是一种由受刺激的痛觉纤维释放的神经肽，能进一步促发组织炎症并增强TRPV1活性。在单侧干眼小鼠中，用眼药滴阻断对侧眼的物质P受体并未损害角膜表面，但明显减弱了触觉敏感性的丧失和对TRPV1刺激的增强反应。然而，这并未完全阻止神经末梢的结构性丧失，强调了多种因素协同导致角膜神经受损。总体而言，研究勾勒出一个恶性循环：干燥和损伤激活角膜神经中的TRPV1，神经向三叉神经节发送危险信号，招募并重编程那里的免疫细胞，然后推动回向角膜的促炎神经信号和神经肽释放，加剧神经退化并在双眼之间传播功能障碍。

这对干燥、疼痛眼的患者意味着什么

对非专业读者而言，关键信息是干眼疾病不仅仅是泪液不足的局部问题。它涉及一条自我强化的神经—免疫回路，连接眼表与头部的感觉中枢并返回。TRPV1位于该回路的入口处，充当过度敏感的警报器，一旦被触发，即使初始的干燥较轻或仅一侧受累，也会维持炎症和神经损伤。因而，降低角膜神经上TRPV1活性或中断下游信使（如物质P）的疗法，可能不仅仅缓和干燥的表面症状——它们或许能打断更深层的疼痛回路，保护维持眼睛舒适与反应性的复杂神经网络。

引用: Pizzano, M., Vereertbrugghen, A., Martinez Gomez, M.J. et al. A transient receptor potential vanilloid 1-dependent corneal–trigeminal neuroinflammatory circuit promotes corneal neuropathy. Exp Mol Med 58, 605–621 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01653-y

关键词: 干眼疾病, 角膜神经, TRPV1, 神经炎症, 物质P