时空转录组学分析显示在 PS19 小鼠模型明显tau病变出现之前糖酵解途径基因上调

为何耗能旺盛的脑细胞重要

阿尔茨海默病及相关痴呆常被描述为大脑中受损蛋白的斑块和缠结。但在记忆出现明显衰退之前，脑细胞已经在默默努力以满足其巨大的能量需求。本研究利用一种精细的基因活动“地图”，在tau相关痴呆的小鼠模型中展示了特定记忆回路的能量通路在很早期就被激活——远早于经典tau缠结出现——这为疾病如何以及从何处起始提供了新的线索。

窥见易损的记忆回路

研究者将注意力集中在PS19小鼠上，这类小鼠表达一种人源突变型tau蛋白并逐渐出现类似阿尔茨海默病的大脑变化。他们在三个年龄点检查了海马（关键记忆中枢）和邻近皮层的若干精确选定区域：2、6 和 8 个月，覆盖早期、中期和晚期病程。通过空间转录组学——一种在保留组织中信号来源位置信息的同时测量基因活动的技术——他们能够比较成千上万个基因在各个区域随时间的开关变化。这种方法使他们不仅能问“发生了什么改变？”，还能问“在何处何时发生改变？”

在可见损伤之前的早期能量转变

在海马的CA3亚区，2个月时出现了一个显著模式。此时该处尚未明显出现tau缠结，突触的常规标志仍看似正常。然而，CA3 已经显示出数百个基因表达改变，远多于相邻区域。其中许多基因与能量产生相关，尤其是糖酵解——将葡萄糖转化为可用细胞燃料的核心途径。一个显著的基因Pgk1（编码一关键糖酵解酶）是上调最强的基因之一。每一个在脑中表达并编码糖酵解酶的基因在CA3均被上调，这表明该回路在应对异常tau水平上升时已在增强其能量机制，即便在结构性损伤明显之前。

从代谢压力到全脑炎症反应

随着小鼠进入6和8个月，tau病理扩散并加剧，基因表达的变化模式也随之扩大。到8个月时，所有被检查的脑区均显示参与ATP生成、氧化磷酸化和线粒体功能的基因发生改变，表明存在广泛的代谢应激。与此同时，负责免疫和支持功能的微胶质细胞与星形胶质细胞被强烈激活。在这些小鼠中，以前在人的阿尔茨海默病组织中曾关联到的疾病相关微胶质和星形胶质细胞的基因特征在海马区域和部分皮层中尤为明显。许多与tau缠结密度高度相关的基因属于炎症和补体通路，这些通路已知会驱动突触丧失和神经退行性变。

时序与位置塑造疾病进程

通过追踪动态的基因变化，研究显示海马区域——尤其是CA3和齿状回——在早期便上调与能量和蛋白折叠相关的通路，然后趋于平台期。相比之下，皮层区域则表现为延迟但最终在6到8个月之间出现类似的通路改变。这一序列与已知的tau病理从海马向皮层扩散的过程相吻合。跨区域分析还识别出一些共享特征，提示存在系统性问题，包括昼夜节律紊乱和兴奋性信号传导改变，这与该模型中报告的睡眠障碍和记忆衰退相一致。总体而言，这些时空模式表明局部细胞环境和区域易损性决定了tau病理如何展开。

这对理解和治疗痴呆意味着什么

对非专业读者来说，关键信息是：在这个tau病变模型中，特定记忆回路的能量代谢在可见tau缠结和明显细胞丧失出现之前即进入过度运作。以Pgk1及相关基因为标志的糖酵解早期增强，很可能反映神经元为应对异常tau带来的压力而做出的代偿。随着时间推移，这种代偿似乎让位于慢性代谢负担、广泛炎症和最终的退变。通过明确这些变化发生的时间和地点，这项工作提示在非常早期针对易损区域（特别是海马CA3区）的代谢通路和胶质细胞激活进行干预，可能减缓或改变tau驱动疾病（如阿尔茨海默病）的进展轨迹。

引用: Wang, S., Ponnusamy, M., Patel, O. et al. Spatiotemporal transcriptomic profiling reveals upregulation of glycolysis pathway genes before overt tauopathy in the PS19 mouse model. Exp Mol Med 58, 548–561 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01652-z

关键词: tau病变, 阿尔茨海默病, 海马, 脑代谢, 空间转录组学