Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC1) proteini agregasyonu gösteren sıçanlarda sosyal bozuklukların farmakolojik olarak düzeltilmesi

Bu araştırma günlük yaşam için neden önemli

Şizofreni yaşayan birçok kişi yalnızca halüsinasyonlar ve sanrılarla değil, aynı zamanda sosyal geri çekilme ve yeni sosyal durumlara uyum sağlama güçlüğü gibi “negatif” semptomlarla da mücadele eder. Standart ilaçlar daha dramatik semptomları kontrol altına alsa bile bu sorunlar genellikle devam eder; bu da çalışmayı, arkadaş edinmeyi veya bağımsız yaşamayı zorlaştırır. Bu çalışma, hastaların bir alt grubunda bulunan biyolojik bir değişimi taklit eden dikkatle tasarlanmış bir sıçan modelini inceliyor ve basit ama önemli bir soruyu soruyor: Beyindeki kimya bozulduğunda belirli bir ilaç esnek sosyal davranışı geri getirebilir mi?

Şizofrenideki sosyal sorunlara hedeflenmiş bir bakış

Araştırmacılar şizofreniyi tek, uniform bir durum olarak ele almak yerine DISC1 adlı bir beyin proteininde anormal birikim gösteren hastalara odaklandı. Bu protein kümeleri, psikotik hastaların otopsi beyin dokusunda ve hatta beyin omurilik sıvısında tespit edilmiştir. Bu biyolojiyi yansıtmak için insan DISC1 proteininin hafifçe aşırı üretildiği “tgDISC1” sıçanları oluşturuldu. Bu aşırı üretim, DISC1’in beyin hücreleri içinde kümelenmesine neden olur ve motivasyon, ödül ve sosyal davranışla ilgili kimyasal haberci olan dopaminin sinyal iletimini bozar. tgDISC1 sıçanları, temel sosyal ilgi ve genel düşünme yeteneği büyük ölçüde korunsa da, özellikle yeni sosyal partnerleri keşfetme eğiliminde azalma şeklinde, sosyal esneklikte ince ama tutarlı sorunlar gösterir.

Hassas bir modelde iki yaygın ilacı test etmek

Ekip, mevcut antipsikotik ilaçların bu sosyal uyum sorunlarını düzeltebileceğini bilmek istedi. Kadın yerine erkek tgDISC1 sıçanlara cildin altına küçük pompalar yerleştirerek sürekli olarak amisülprid veya klozapin — şizofrenide yaygın olarak kullanılan iki ilaç — ya da etkisiz bir solüsyon verildi. Amisülprid ağırlıklı olarak belirli dopamin reseptörlerini (D2 ve D3) bloke ederken, klozapin dopaminin yanı sıra serotonin ve noradrenalin gibi diğer reseptörler üzerinde daha geniş bir etki spektrumuna sahiptir. Bir haftalık iyileşmenin ardından sıçanlar, sosyal esnekliği zevk, bellek veya temel aktivite düzeyi gibi daha genel sorunlardan ayırmak üzere tasarlanmış bir dizi davranış testinden geçirildi.

Sıçanların yeni sosyal karşılaşmaları nasıl yönettiği

Ana deney, ilk olarak bir sıçanın başka bir sıçana ne ölçüde yakınlık duyduğunu ölçen ve ardından bilinen bir partner yerine yeni bir sosyal partneri tercih edip etmediğini test eden “3-Kapı” görevidi. Önceki çalışmalarda olduğu gibi, tedavi edilmemiş tgDISC1 sıçanlar sosyal teması hâlâ arıyorlardı, ancak yeni bir arkadaş tercih etme konusunda normal davranışı göstermediler; bu, yeni sosyal durumlara uyum sağlama konusunda özgül bir sorun olduğunu düşündürüyor. Hem düşük hem yüksek dozlarda sürekli amisülprid tedavisi, tgDISC1 sıçanlarında bu sosyal yenilik tercihinin geri gelmesini sağladı: tekrar tanıdık olandan çok tanımadık olanı keşfetmeye daha fazla zaman ayırdılar. Önemli olarak, amisülprid onları basitçe daha aktif veya genel olarak daha sosyal hale getirmedi; toplam sosyal temas süresi ve temel hareketlilik, bu etkiyi açıklayacak şekilde değişmedi.

Geniş etkili bir ilaçın yetmediği durum

Buna karşılık, klozapin güçlü ve klinik olarak önemli bir antipsikotik olmasına rağmen tgDISC1 sıçanlarında veya normal kontrol sıçanlarında sosyal yenilik davranışını anlamlı şekilde değiştirmedi. Bu çalışma kapsamında klozapin ayrıca lokomisyon, bellek veya zevkle ilişkili görevlerde belirgin değişiklikler üretmedi. Kan ölçümleri, her iki ilacın da doz-bağımlı şekilde hayvanların dolaşımına ulaştığını doğruladı; ancak klozapin düzeyleri insan tedavi aralıklarına kıyasla nispeten düşüktü ve sıçan beyninde farklı davranıyor olabilir. Zevk için sakkaroz tercih testi, kısa süreli bellek için T-labirenti ve keşif dürtüsü için açık alan testi dahil diğer kontrol testleri de önemli bir ilaç kaynaklı bozulma veya iyileşme göstermedi; bu da ana değişikliğin amisülprid tarafından hedeflenmiş bir sosyal uyum kurtarması olduğunu işaret ediyor.

Gelecekteki tedaviler için ne anlama geliyor

Bulgular, DISC1 ile ilişkili beyin değişiklikleri olan sıçanlarda dopamin sinyalini amisülprid ile dikkatli bir şekilde ayarlamanın, hayvanları geniş çapta sedasyon veya bozulmaya uğratmadan özgül bir sosyal eksikliği geri çevirebileceğini öne sürüyor. Bu sıçan modeli, DISC1 protein agregasyonu gösteren biyolojik olarak tanımlanmış bir hasta alt grubuna uyması için oluşturulduğundan, çalışma tam bir “kesin psikiyatri” döngüsünü gösteriyor: şizofreninin biyolojik bir alt tipini tanımlamak, eşleşen bir hayvan modeli oluşturmak ve hangi tedavilerin klinik açıdan anlamlı bir davranışı iyileştirdiğini test etmek. Halka yönelik çıkarım, şizofreni hastalarının hepsinin aynı olmadığı ve tüm antipsikotiklerin aynı sorunlara etki etmediğidir. Somut bir biyolojik değişimi odaklanmış bir sosyal semptom ve uyarlanmış bir ilaçla ilişkilendirerek bu araştırma, insanların günlük sosyal yaşam için gereken güven ve esnekliği yeniden kazanmalarına yardımcı olacak daha kişiselleştirilmiş stratejilere işaret ediyor.

Atıf: Dören, J., Van Gerresheim, E., Schäble, S. et al. Pharmacological rescue of social deficits in rats featuring Disrupted-in-Schizophrenia-1 (DISC1) protein aggregation. Schizophr 12, 16 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-026-00729-y

Anahtar kelimeler: şizofreni, sosyal davranış, dopamin, antipsikotikler, hayvan modelleri