YL1004, farelerde bağışıklık düzenleyici ve antiviral aktivite gösteren bir SARS-CoV-2 papain-benzeri proteaz inhibitörüdür

Neden yeni bir COVID-19 hapı hâlâ önemli?

Dünya aşılara ve birkaç antiviral hap ilaç seçeneğine sahip olsa da koronavirüs evrimleşmeye devam ediyor, bağışıklıktan kaçıyor ve mevcut ilaçlara karşı direnç geliştiriyor. Bu çalışma, SARS-CoV-2’de farklı bir zayıf noktayı hedefleyen ve aynı zamanda vücudun kendi savunmasını güçlendiren deneysel bir oral ilaç olan YL1004’ü tanıtıyor. Farelerde, çoklu varyantlardan, ilaç direncine sahip bir suş dahil olmak üzere, virüs seviyelerini azaltmakla kalmadı, aksi takdirde ölümcül olabilecek enfeksiyonlara bağlı ölümleri de önledi.

Çifte rolü olan viral bir araç

YL1004, papain-benzeri proteaz veya PL_pro adı verilen viral bir enzimi bloke edecek şekilde tasarlandı. Bu enzim moleküler makas gibi davranır: uzun viral proteinleri, virüsün kendini kopyalaması için gereken işleyen parçalara keser. Ancak PL_pro’nun daha sinsi bir ikinci görevi vardır. Kendi bağışıklık proteinlerimizden küçük kimyasal etiketleri çıkararak normalde bağışıklık hücrelerini harekete çağıracak alarm sinyallerini etkisiz hale getirir. Bu çift role bağlı olarak, PL_pro’yu kapatmak hem virüsün çoğalmasını yavaşlatabilir hem de erken antiviral savunmaları yeniden sağlayabilir.

Hassas bir moleküler kilit tasarlamak

Araştırmacılar, tüp içi bir testte PL_pro ile etkileşimini bozma yeteneği için yaklaşık 35.000 bileşiği tarayarak başladılar. Umut verici bir “trisiklik” kimyasal şekil buldular ve ardından eski PL_pro bloke edicilerle karşılaştırmalar yol göstericiliğinde bunu sistematik olarak iyileştirdiler. Onlarca varyasyon üretildi, ayarlandı ve güç, hücrelerde güvenlik ve hayvanlardaki davranışları açısından test edildi. YL1004 en iyi aday olarak ortaya çıktı: çok düşük konsantrasyonlarda PL_pro’yı güçlü şekilde engelledi, çeşitli insan ve maymun hücre tiplerinde düşük toksisite gösterdi ve karaciğer testlerinde iyi stabilite, makul çözünürlük ve hücre katmanlarını verimli geçme yeteneği gibi elverişli “ilaç benzeri” özelliklere sahipti.

İlacın virüse nasıl tutunduğunu görmek

YL1004’ün neden bu kadar iyi çalıştığını anlamak için ekip, ilacın PL_pro’ye bağlı hâlinin 3B kristal yapısını çözdü. Görseller, YL1004’ün enzimin yüzeyindeki esnek bir döngüye yakın bir cebin içine yerleştiğini ve çok sayıda sıkı temas oluşturduğunu ortaya koydu. Molekülün bazı bölümleri, belirli yönlü çekimler olan hidrojen bağları kurarken, diğer halka biçimli bölgeler geniş bir hidrofobik yani su itici ara yüz oluşturup ilacı yerinde kilitliyor. Klasik bir PL_pro inhibitörüyle karşılaştırıldığında, YL1004 daha fazla ve daha güçlü temaslar kuruyor; bu da gelişmiş tutuşunu açıklıyor. Benzer insan enzimleriyle yapılan yapısal karşılaştırmalar ayrıca YL1004’ün bunlara neden zarar vermediğini, dolayısıyla hedef dışı yan etki ihtimalini azalttığını gösterdi.

Antiviral savunmaları güçlendirmek ve varyantlara karşı etkili olmak

Hücrelerde YL1004, enzimin bağışıklık sinyalleme proteinlerinden düzenleyici etiketleri çıkarma yeteneğini tersine çevirdi ve böylece interferon sinyallemesi ve erken antiviral savunmanın merkezinde yer alan NF-κB gibi ana uyarı yollarını geri getirdi. Genom çaplı RNA analizleri, PL_pro ifadesinin normalde birçok bağışıklıkla ilgili ve stres yanıtı genini baskıladığını doğrularken, YL1004 eklenmesi bu yolları tekrar açtı. İlaç, insan akciğer kaynaklı hücrelerde canlı virüse karşı test edildiğinde, hem orijinal SARS-CoV-2 suşundan hem de Delta ve Omicron alt hatları JN.1 ve KP.3 dahil olmak üzere birkaç büyük varyanttan gelen viral genetik materyali ve enfektif partikülleri keskin şekilde azalttı. Dikkate değer olarak, YL1004, Paxlovid’ın ana bileşeni olan nirmatrelvira direnç geliştirmiş şekilde tasarlanmış bir virüse karşı da etkisini korudu.

Enfekte fareleri ölümcül hastalıktan korumak

En çarpıcı sonuçlar, SARS‑CoV‑2’ye yüksek düzeyde duyarlı genetik olarak değiştirilmiş farelerdeki deneylerden geldi. Oral dozlamadan sonra YL1004, hücre kültüründe virüsü bloke etmek için gereken düzeylere ulaşacak ve yeterince uzun süre kanda kaldı. Fareler bir Omicron JN.1 suşuyla enfekte edildiğinde, tedavi burun ve akciğerdeki virüs sayısını anlamlı şekilde düşürdü ve akciğer kesitlerinde doku hasarını ve viral protein boyanmasını azalttı. Daha zorlu bir testte, Delta varyantının ölümcül dozu ile meydan okunan fareler YL1004 veya karşılaştırma bir PL_pro inhibitörü ile tedavi edildi. YL1004 alan tüm hayvanlar daha hafif kilo kaybıyla hayatta kaldı; oysa çoğu tedavi edilmeyen fare öldü ve eski bileşik daha kötü performans gösterdi.

Bu, gelecekteki COVID-19 bakımında ne anlama gelebilir?

Uzman olmayan biri için çıkarım şudur: YL1004, virüse aynı anda iki açıdan saldıran nesil sonrası deneysel bir COVID-19 hapıdır: virüsün çoğalması için gereken anahtar bir enzimi bloke eder ve virüsün doğuştan gelen bağışıklık sistemimiz üzerindeki frenini kaldırır. Laboratuvar ve fare çalışmalarında, mevcut bir oral ilacı atlatan bir suş da dahil olmak üzere birden fazla varyantta etkili oldu ve teşvik edici güvenlik ile dozlama özellikleri gösterdi. İnsan denemeleri hâlâ gerekli olmakla birlikte, YL1004 ve benzeri PL_pro inhibitörleri özellikle yüksek riskli hastalar ve mevcut tedavilerin etkinliğini aşındıracak gelecekteki varyantlar karşısında araç setimize değerli eklemeler olabilir.

Atıf: Nan, J., Shuai, H., Qiao, J. et al. YL1004 is a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with immunomodulatory and antiviral activity in mice. Nat Commun 17, 2035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68795-5

Anahtar kelimeler: SARS-CoV-2, COVID-19 antiviral ilaçlar, papain-benzeri proteaz, bağışıklık modülasyonu, ilaç direnci