1p36.23'teki fonksiyonel varyantlar, RERE’yi düzenleyerek şizofreni riskini artırıyor

Zihinsel sağlık için küçük DNA değişiklikleri neden önemli?

Şizofreni, insanların düşünme, hissetme ve başkalarıyla ilişki kurma biçimini etkileyen ciddi bir zihinsel hastalıktır. Ailelerde güçlü bir şekilde geçer, ancak ilişkili genetik değişikliklerin çoğu küçük, dağınık DNA oynanmalarıdır. Bu çalışma genomun böyle bir bölgesine odaklanıyor ve iki ince DNA varyantının beyin hücresi gelişimini ve iletişimini, bir kişinin şizofreni riskini artırabilecek biçimde nasıl değiştirebileceğini adım adım gösteriyor.

Kromozom 1 üzerinde genetik bir sıcak nokta

Büyük genetik çalışmalar, şizofreniyle ilişkili insan genomunda 300'den fazla bölgeyi işaretledi. Bunlardan biri, 1p36.23 olarak adlandırılan kromozom 1 üzerindeki bir DNA parçası. Bugüne dek bilim insanları bu bölgedeki hangi kesin değişikliklerin veya hangi genin gerçek etkiye sahip olduğunu bilmiyordu. Yazarlar istatistiksel genetik ile laboratuvar deneylerini birleştirip RERE adlı genin içinde yer alan rs159961 ve rs301792 adlı iki DNA varyantını öne çıkardılar. Bu varyantlar RERE proteininin kendisini değiştirmiyor; bunun yerine genin içinde RERE’nin ne kadar güçlü açıldığını kontrol eden düzenleyici “anahtar” bölgelerde yer alıyorlar.

Risk varyantları RERE’nin sesini nasıl yükseltiyor?

Bilim ekibi önce bu iki varyantın gerçekten fonksiyonel anahtarlar olup olmadığını sordu. Bir DNA parçasının ışık üreten bir geni çalıştırdığı raporlayıcı testler kullanarak, şizofreni ile ilişkili versiyonların sinir benzeri hücrelerde daha güçlü güçlendiriciler (enhancer) gibi davrandığını, ancak alakasız hücre tiplerinde böyle olmadığını gösterdiler. Biyokimyasal bağlanma testleri nedenini ortaya koydu: bir varyantın risk formu gen aktivitesini normalde azaltan REST proteininin bağlanmasını zayıflatırken, diğerinin risk formu gen okuma mekanizmasının temel bileşeni POLR2A’nın bağlanmasını güçlendiriyor. Bu protein bağlanma değişiklikleri birlikte güçlendirici segmentlerin aktivitesini artırıyor ve RERE ifadesini yukarı çekiyor.

Artmış RERE’den değişmiş beyin hücresi büyümesine

Ardından araştırmacılar, beyin içinde ekstra RERE’nin ne yaptığını sordular. Şizofreniden ölen kişilerde beyin dokusunda RERE düzeylerinin etkilenmemiş bireylere kıyasla daha yüksek olduğu bulundu. Bunu modellemek için, araştırmacılar fare nöral kök hücrelerinde—nöronlara ve glialara dönüşen olgunlaşmamış hücrelerde—RERE düzeylerini yapay olarak yükselttiler. RERE fazla üretildiğinde bu kök hücreler daha az bölündü, hücre döngüsünün geç bir aşamasında takıldı ve diğer hücre tiplerini büyük ölçüde etkilemeden daha az olgun nöron üretti. Kültürdeki nöronlarda fazla RERE, dallanma paternlerini yeniden şekillendirdi ve sinapsların oluştuğu küçük çıkıntılar olan dendritik dikenlerin sayısını ve türünü azalttı. Bu değişiklikler, şizofreninin bozulmuş beyin gelişimi ve diken kaybıyla ilişkilendirildiği uzun süreli kanıtlarla uyumlu.

Beynin glutamat “konuşmasını” bozmak

Gen aktivitesine daha yakından bakıldığında, RERE fazlalığının dendrit büyümesi ve özellikle glutamat yolunu içeren ana kimyasal sinyalleşme sistemlerine ait gen ağlarını bozduğu bulundu. Bir hedef öne çıktı: NMDA tip glutamat reseptörlerinin önemli bir alt birimini (GluN2A) kodlayan GRIN2A geni, uzun süredir şizofreni ile ilişkilendiriliyor. Yazarlar RERE’nin RARB ve RXRA adlı iki başka nükleer proteinle ortaklık kurarak doğrudan GRIN2A promotörüne bağlandığını ve onun aktivitesini bastırdığını gösterdiler. Fazla RERE bulunan nöronlarda GluN2A düzeyleri düştü ve elektrik kayıtları, sinaptik olayların sıklığı değişmese de NMDA reseptör aracılı sinaptik akımların zayıfladığını ortaya koydu. Başka bir deyişle, bireysel uyarıcı sinyallerin “ses düzeyi” kısıldı.

DNA varyantlarını beyin fonksiyonuna bağlamak

Genetik, moleküler biyoloji, hücre kültürü ve elektrofizyolojiyi birleştirerek bu çalışma açık bir nedensel zinciri ortaya koyuyor: 1p36.23’teki risk DNA varyantları RERE geninin içindeki düzenleyici elementleri güçlendiriyor ve beyin hücrelerinde RERE ifadesini artırıyor. Yükselmiş RERE ise nöronların büyümesini ve olgunlaşmasını bozar, sinaptik dikenlerin şekil ve sayısını değiştirir ve özellikle GluN2A içeren NMDA reseptörleri aracılığıyla glutamat temelli sinyalleşmeyi zayıflatır. Genel okuyucu için çıkarılacak ders, çok küçük DNA değişikliklerinin tek bir genin aktivitesini hafifçe kaydırabileceği ve milyonlarca beyin hücresinde ve yıllar içinde bunun beyin gelişimini ve iletişimini şizofreniye katkıda bulunacak şekilde saptırabileceğidir.

Atıf: Liu, Y., Wang, J., Yang, H. et al. Functional variants at 1p36.23 confer risk of schizophrenia through modulating RERE. Nat Commun 17, 1742 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68449-6

Anahtar kelimeler: şizofreni genetiği, RERE geni, nörogelişim, glutamat sinyalleşmesi, sinaptik fonksiyon