Rodent modellerinde perinatal hiperarjjinleşme ve bağışıklık aktivasyonu otizmin alt tiplerini yansıtıyor

Gebelik Gelişen Beyni Nasıl Şekillendirir

Aynı genleri ve çevreleri paylaşsalar bile neden bazı çocuklar otizm geliştirirken bazıları geliştirmez? Bu çalışma, insanlarda otizm olasılığını artırdığı bilinen iki durumu incelemek için fareleri kullanıyor: gebelik sırasında artmış erkek tipi hormonlar ve annenin güçlü bağışıklık tepkileri. Gebe dişi fareleri geç gebelikten gençliğe kadar izleyerek araştırmacılar, bu iki etkinin her birinin ayrı ayrı otizm benzeri özelliklere yol açabileceğini, ancak sosyal davranış, beyin yapısı ve bağışıklık değişiklikleri açısından farklı desenler sergilediğini gösteriyor.

Bik Different Gebelik Riskleri Mikroskop Altında

Takım iki gerçek dünya risk faktörüne odaklandı. İlk olarak, polikistik over sendromlu kadınlarda olabildiği gibi artmış androjen maruziyetini modellediler; bu durum testosteron artışıyla ilişkilidir. İkinci olarak, gebelik sırasında enfeksiyona karşı güçlü bir bağışıklık yanıtını taklit eden maternal bağışıklık aktivasyonunu modellediler. Gebe farelere ya ek testosteron, ya bağışıklık uyarıcı bir bileşik, hem ikisi ya da hiçbiri verildi. Araştırmacılar daha sonra yavruların erken “bebek çağrıları”, gençlik dönemi sosyal davranışı, tekrarlayıcı eylemleri ve beyin anatomisini izlerken plasenta, fetüs ve yenidoğan beyinleri ile stres ve büyüme ile ilişkili molekülleri incelediler.

Otizm Benzeri Davranışlara Farklı Yollar

Her iki model de otizm benzeri özellikler üretti, ancak aynı şekilde değil. Aşırı androjen maruziyeti olan yavrularda sosyal iletişimde özellikle güçlü değişiklikler görüldü. Yenidoğan olarak annelerinin dikkatini çekmek için kullandıkları yüksek frekanslı sesler olan ultrasonik çağrıları daha az ve daha kısa ürettiler; ancak bu çağrılar normalden daha yüksek perdedeydi. Gençlik döneminde bu fareler diğer farelerle karşılaştıklarında daha az çağrı yaptılar ve bir sosyal ortakla vakit geçirme eğilimleri azaldı. İlginç şekilde, tanıdık bir fare ile yeni bir fare arasında seçim yapıldığında yeni olanı tercih ettiler; bu, sosyal keşif dürtülerinin basitçe azalmaktan ziyade farklılaştığını düşündürüyor. Buna karşılık, bağışıklık aktivasyonu geçiren annelerin yavrularında sosyal değişiklikler daha hafif olurken tekrarlayıcı davranışlarda belirgin bir artış görüldü: standart bir testte daha fazla boncuk gömerek tekrarlayıcı, kompulsif benzeri kazma davranışını yansıttılar.

Değişen Beyin ve Bağışıklık Sisteminin İçinde

Beyin taramaları, androjen maruziyetli erkeklerde genel olarak daha küçük beyinler olduğunu—hacimde yaklaşık %4 azalma—gösterdi; buna karşın motivasyon ve sosyal davranışta rol oynayan çekirdeklerden biri olan nucleus accumbens ve yakınındaki stres ve duygu ile ilişkili bir alan olan stria terminalisin yatak çekirdeği gibi belirli kilit bölgeler görece büyümüştü. Buna karşılık maternal bağışıklık aktivasyonu genel beyin boyutunu değiştirmedi ancak korteksin, özellikle de insanların tekrarlayıcı davranışlarıyla sıklıkla ilişkilendirilen singulat bölge dahil olmak üzere bazı kısımlarını seçici olarak büyüttü. Hücresel düzeyde, androjen maruziyetli gençlerde kalıcı nöroenflamasyona işaret eden bulgular görüldü: hipokampustaki mikrogliya adı verilen bağışıklık hücreleri daha etkin görünmekte ve daha az dallanmış durumdaydı; bu durum sinir devrelerinin budanması ve olgunlaşmasını etkileyebilir. İki model ayrıca plasenta ve yenidoğan beyin bağışıklık moleküllerinde ayırt edici imzalar ve iki önemli beyin proteininde zıt değişimler üretti—nöron büyümesini destekleyen BDNF ve motivasyon ile ödülü düzenlemeye yardımcı olan dopamin D2 reseptörü.

Otizm Alt Tipleri ve Cinsiyet Farklılıklarına İpuçları

Davranışsal ve biyolojik bulgular birlikte değerlendirildiğinde, iki fare modeli insanların gözlemlediği farklı otizm alt tiplerini yansıtıyor gibi görünüyor. Androjen maruziyeti ağırlıklı olarak sosyal iletişimi bozdu, tekrarlayıcı davranışlar üzerinde görece az etkisi oldu—bu durum sosyal zorlukların tekrarlayıcı eğilimlerden daha belirgin olduğu bireylere benziyor. Maternal bağışıklık aktivasyonu ise daha güçlü tekrarlayıcı davranışlar ve daha hafif sosyal değişikliklerle zıt bir desen üretti. Erkek fetüsler doğal olarak dişilere göre daha yüksek androjen seviyeleri yaşadığından, çalışma bu hormonlarda veya beynin bunlara yanıt verme biçiminde orta dereceli artışların, özellikle sosyal-iletişim güçlükleriyle öne çıkan alt tip için erkeklerde otizm oranlarının daha yüksek olmasına katkıda bulunabileceği fikrini destekliyor.

Otizmi Anlamanın Ne Anlama Geldiği

Bilimsel olmayan okuyucular için ana mesaj şudur: “otizm” tek bir yol veya tek bir beyin deseni değildir. Bu farelerde ekstra erkek tipi hormonlar ve güçlü maternal bağışıklık yanıtları her biri gelişimi otizm‑benzeri sonuçlara doğru itmiş, ancak farklı biyolojik yollar ve farklı davranış profilleri aracılığıyla. Bu, otizmli kişilerin neden birbirinden bu kadar farklı görünebildiğini açıklamaya yardımcı oluyor. Ayrıca gelecekteki tedavi veya önleme çabalarının, tüm otizmin aynı biyolojiye sahip olduğunu varsaymak yerine, altta yatan nedenlara—daha çok hormonla ilişkili, bağışıklıkla ilişkili ya da her ikisinin karışımı olmasına—göre uyarlanması gerekebileceğini öne sürüyor.

Atıf: Burke, F.F., Randell, A.M., Sparkes, K.M. et al. Perinatal hyperandrogenization and immune activation in rodents model subtypes of autism. Transl Psychiatry 16, 97 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0

Anahtar kelimeler: otizm alt tipleri, prenatal hormonlar, maternal bağışıklık aktivasyonu, nörogelişim, kemirgen modelleri