Effekter av testosteron på genuttryck hos män och kvinnor i 40 mänskliga vävnader

Varför hormonella skillnader spelar roll för hälsan

Män och kvinnor har ofta olika risker för tillstånd som diabetes, hjärtsjukdom och Alzheimers sjukdom, och läkare vet att könshormonet testosteron spelar en roll. Men exakt hur testosteron formar dessa risker på gen-nivå har varit oklart. Denna studie undersöker mänskliga vävnader för att ställa en enkel men långtgående fråga: hur förhåller sig testosteron till genaktivitet hos män respektive kvinnor, och kan dessa skillnader hjälpa förklara varför samma hormon kan ge motsatta hälsoeffekter mellan könen?

Studera hormoneffekter utan att ta blodprov

I stället för att direkt mäta testosteron i tusentals nya frivilliga kombinerade forskarna två kraftfulla offentliga resurser. Stora genetiska studier i UK Biobank har redan kartlagt vilka DNA-förändringar som är kopplade till högre eller lägre testosteronnivåer hos män och hos kvinnor. Genotype–Tissue Expression (GTEx)-projektet har samlat detaljerade profiler av genaktivitet från dussintals vävnader donerade efter döden. Genom att använda DNA-baserade "polygena poäng" från UK Biobank kunde teamet uppskatta varje GTEx-donators sannolika testosteronnivå, separat för total testosteron och för den fraktion som är mer löst bunden i blodet och antas vara mer biologiskt aktiv. De undersökte sedan hur väl mönster av genaktivitet i varje vävnad följde dessa genetiskt predikterade hormonnivåer inom män respektive kvinnor.

Kontrollera hormonsignaler över hela kroppen

För vardera av 40 vävnader som fanns i båda könen—från hjärna och muskel till fett, blodkärl, hud och inre organ—uppskattade författarna hur stor del av variationen i predikterat testosteron som kunde "förklaras" av att alla gener verkade tillsammans. De fann att styrkan i denna koppling varierade kraftigt från en vävnad till en annan och mellan män och kvinnor. Hos kvinnor fångade genaktivitet i bröstkörteln, djup bukfett, delar av matstrupen och hud en relativt stor andel av variationen i total testosteron, även om dessa uppskattningar inte nådde strikt statistisk signifikans efter justering för många jämförelser. Hos män visade hjärnregioner som anterior cingulate cortex och putamen några av de högre värdena, men även här med stor osäkerhet. För den bioaktiva fraktionen av testosteron visade ingen vävnad i något av könen en tydligt starkare koppling än de andra.

Zooma in på enskilda gener

Utöver de övergripande mönstren sökte forskarna efter enskilda gener vars aktivitet ökade eller minskade med predikterade testosteronnivåer. Med en statistisk metod som minskar falska positiva genom att ta hänsyn till dolda confounders testade de mer än 20 000 gentranskript per vävnad. Endast fyra transkript nådde den mycket strikta tröskel som krävs för att betraktas som starkt associerade—och alla dessa framträdde hos kvinnor, inte hos män. Dessa inkluderade NUPR1L och PSPHP1, som tydligast kopplades till testosteron i väggen av tibialartären och i skelettmuskulatur, samt RP11-208G20.3 i artärer och pankreas, och PTPRD i pankreas. I varje fall gick högre predikterad total testosteron hos kvinnor ihop med lägre aktivitet i dessa gener. Ingen enskild gen visade en jämförbar signal för den bioaktiva hormonymåttet eller i någon manlig vävnad.

Ledtrådar från biologiska vägar

Även om endast ett fåtal gener uppfyllde den strängaste gränsen visade många fler svagare men ändå indikativa samband med testosteron i specifika vävnader. När dessa grupperades och testades för delade funktioner framträdde vissa teman. Hos kvinnor var gener kopplade till predikterat testosteron rikliga i immunsystemrelaterade processer och i banor involverade i nervcellssignalering. Hos män pekade generna i stället mot cellulära aktiviteter såsom energi-relaterade enzymfunktioner och stressrespons, samt vissa immunsignalvägar. Dessa antydningar tyder på att testosterons påverkan på hälsa kan gå via olika biologiska "kopplingar" i manliga och kvinnliga kroppar, även när samma hormon är inblandat.

Vad detta betyder för förståelsen av könsskillnader

För en allmän läsare är huvudbudskapet att testosteron inte verkar på ett enhetligt sätt över kroppen—eller mellan könen. I denna storskaliga analys visade genaktivitet i flera kvinnliga vävnader, särskilt bröst och fett, starkare samband med genetiskt predikterat testosteron än vad som sågs i manliga vävnader. En liten uppsättning gener i kvinnors artär-, muskel- och pankreasvävnader stod ut som särskilt känsliga för total testosteron, medan inga lika starka signaler framkom hos män. Samtidigt var de flesta samband måttliga, och många överlevde inte de mest konservativa statistiska testerna, vilket påminner om att nuvarande dataset fortfarande är relativt små för frågor av denna komplexitet. Sammantaget ger studien tidiga molekylära ledtrådar om hur samma hormon kan bidra till olika sjukdomsmönster hos män och kvinnor och understryker behovet av större, mer diversifierade studier med direkta hormonmätningar för att fullt ut kartlägga testosterons könsspecifika genetiska fotavtryck.

Citering: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Nyckelord: testosteron, skillnader mellan könen, genuttryck, mänskliga vävnader, polygena poäng