Experimentell undersökning och termodynamisk korrelation av klordiazepoxidets löslighet i superkritisk CO₂

Varför det spelar roll att lösa ett välkänt läkemedel på ett nytt sätt

Många moderna läkemedel fungerar väl men är svåra att formulera effektivt: de löser sig kanske dåligt, kan brytas ned under tillverkningen eller kräver stora mängder organiska lösningsmedel. Denna studie undersöker klordiazepoxid, ett länge använt läkemedel mot ångest, och ställer en praktisk fråga med långtgående konsekvenser: hur väl löser det sig i superkritisk koldioxid, ett renare och justerbart lösningsmedel som skulle kunna bidra till säkrare och mer effektiva läkemedelspartiklar?

En grön vätska som beter sig som både gas och vätska

Superkritisk koldioxid är koldioxid som pressats över en viss tryck- och temperaturgräns så att den varken är en vanlig gas eller en normal vätska. I detta tillstånd flödar den som en gas men har en vätskelik densitet som kan lösa många ämnen. Industriellt används den redan för att avkoffeinera kaffe och extrahera smaker och oljor. För läkemedel är superkritisk CO₂ attraktiv eftersom den är icke-toxisk, godkänd av myndigheter, billig och lätt att återvinna. Den kan hjälpa till att skapa små, enhetliga läkemedelspartiklar och minska behovet av hårda organiska lösningsmedel—om, och bara om, läkemedlet faktiskt löser sig i den i användbara mängder.

Mätning av hur ett ångestläkemedel beter sig under tryck

Författarna gav sig i kast med att för första gången mäta hur mycket klordiazepoxid som löser sig i ren superkritisk CO₂ över ett praktiskt bearbetningsintervall. De placerade fast läkemedelspulver i en högtryckscell och lät CO₂ flöda genom vid tryck mellan 12 och 30 megapascal och temperaturer mellan 308 och 338 kelvin (ungefär 35–65 °C). Efter att systemet nått jämvikt provtogs CO₂-fasen, expanderades snabbt i ett lösningsmedel och man använde ultraviolett–vis absorptionsmätning för att bestämma hur mycket läkemedel som lösts. Den totala lösligheten varierade från cirka 20 till 576 delar per miljon, motsvarande molfraktioner mellan 0,0198×10⁻³ och 0,576×10⁻³, värden i nivå med många andra måttligt lösliga läkemedel i superkritisk CO₂.

Hur tryck och temperatur formar lösligheten

Mätningarna avslöjade tydliga, intuitiva mönster. Vid en given temperatur ökade lösligheten alltid när trycket höjdes. Högre tryck pressar CO₂-molekyler närmare varandra, vilket gör den superkritiska fasen tätare och bättre på att omsluta och transportera bort läkemedelsmolekyler. Temperaturen hade en mer subtil effekt. Vid lägre tryck tenderade uppvärmning att minska lösligheten eftersom CO₂ tunnades ut och dess löskraft minskade. Över ett korsningstryck på ungefär 19 megapascal vände trenden: högre temperatur ökade lösligheten eftersom den ökade läkemedlets benägenhet att lämna fast fas och gå över i vätskan. Denna balans mellan vätskans densitet och läkemedlets egen flyktighet är kännetecknande för superkritiska system och viktig för att välja praktiska driftförhållanden.

Lära modeller att förutsäga vad laboratoriet ser

Eftersom högtrycksexperiment är tidskrävande och kostsamma förlitar sig ingenjörer på matematiska modeller för att förutsäga löslighet under nya förhållanden eller för relaterade läkemedel. Forskargruppen testade flera modellfamiljer med sin nya dataset. Enkla empiriska ”densitetsbaserade” formler, som kopplar löslighet direkt till CO₂-densitet och temperatur med bara ett fåtal anpassningskonstanter, gav bäst resultat. I synnerhet den väl etablerade Chrastil-korrelationen matchade data med en genomsnittlig avvikelse på cirka 5 %, och andra liknande formler presterade också väl. En mer fysikaliskt detaljerad ”expanderad vätskefas”-metod kallad UNIQUAC, som tar hänsyn till molekylstorlek, form och interaktionsenergier, uppnådde liknande noggrannhet, runt 6 % avvikelse. Däremot visade vanligt använda kubiska tillståndsekvationer—allmänna formler för vätskors beteende—avvikelser nära 20 %, vilket missade finare detaljer i hur detta specifika läkemedel interagerar med CO₂.

Vad detta innebär för framtida läkemedelstillverkning

Enkelt uttryckt visar studien att klordiazepoxid löser sig i superkritisk CO₂ vid tekniskt relevanta förhållanden, och att dess beteende kan fångas mycket väl med relativt enkla, väl valda modeller. Detta ger en pålitlig karta för att utforma grönare processer för att tillverka nya fasta former eller nanopartiklar av läkemedlet, vilket kan förbättra stabilitet eller upptag i kroppen. Mer generellt tillhandahåller arbetet en sällsynt, noggrant uppmätt datamängd för ett allmänt använt läkemedel och demonstrerar vilka modelleringsverktyg som är mest pålitliga vid planering av processer med superkritisk CO₂—information som kan vägleda renare och mer effektiv tillverkning av många andra läkemedel.

Citering: Saadati Ardestani, N., Noubigh, A., Esfandiari, N. et al. Experimental investigation and thermodynamic correlation of chlordiazepoxide solubility in supercritical CO₂. Sci Rep 16, 6552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35623-1

Nyckelord: superkritisk koldioxid, läkemedelslöslighet, klordiazepoxid, grön läkemedelsbearbetning, termodynamisk modellering