SHANK3 och beta-synuklein är nya blodbaserade biomarkörer för Phelan-McDermid-syndromet: en pilotstudie

Varför denna forskning är viktig för familjer

Phelan-McDermid-syndromet är ett sällsynt genetiskt tillstånd som ofta leder till intellektuell funktionsnedsättning, autismliknande drag och allvarliga talproblem. Eftersom nya experimentella behandlingar utvecklas behöver läkare snabbt enkla, upprepningsbara tester som kan visa om dessa terapier påverkar själva biologin bakom sjukdomen. Denna studie undersöker om ett rutinblodprov kan fungera som ett sådant ”fönster mot hjärnan” genom att följa två proteiner kopplade till nervcellers kontaktpunkter.

Ett sällsynt tillstånd med stora kommunikationsutmaningar

Phelan-McDermid-syndromet orsakas vanligen av skada på en gen kallad SHANK3 på kromosom 22. SHANK3 hjälper till att organisera de kontaktpunkter där nervceller kommunicerar med varandra. När en kopia av denna gen saknas eller är felfunktionell utvecklar många låg muskeltonus vid födseln, fördröjd gång och tal, intellektuell funktionsnedsättning, epileptiska anfall och beteenden inom autismspektrumet. Gentester kan bekräfta diagnosen, men när diagnosetiketten väl satts saknar familjer och kliniker fortfarande verktyg för att förutsäga hur symtomen kommer att utvecklas eller för att mäta om en behandling ger en verklig biologisk förändring.

Letar ledtrådar i ett enkelt blodprov

Forskarna fokuserade på två proteiner som kan vara detekterbara i blod. Det första är SHANK3 självt, mätt i en typ av vita blodkroppar kallade perifera mononukleära celler. Det andra är beta-synuklein, ett protein som finns vid nervsynapser och som kan läcka ut i blodet och därigenom spegla hur väl synapserna fungerar. Gruppen använde först möss som saknar Shank3 helt för att visa att dessa markörer verkligen kan upptäckas i blod och att testerna tydligt skiljer normala djur från de med gendefekten. Därefter samlade de blodprover från 23 personer med Phelan-McDermid-syndrom och en grupp friska frivilliga för jämförelse.

Två blodsignaler som följer syndromet

Hos personer med Phelan-McDermid-syndrom var SHANK3-nivåerna i vita blodkroppar i genomsnitt omkring tre fjärdedelar lägre än hos kontrollpersoner, vilket stämmer med idén att bara en fungerande genkopi återstår. Denna minskning var konsekvent över olika genetiska undertyper som alla påverkar SHANK3, och den förklarades inte av ålder, kön eller breda förändringar i immuncellssammansättning. Viktigt är att bland individer med syndromet tenderade de som haft förlust av tidigare förvärvade färdigheter (ett fenomen kallat utvecklingsregression) att ha särskilt låga SHANK3-nivåer, vilket tyder på en koppling till svårare kliniska förlopp. Samtidigt var beta-synuklein i blodets vätske-del (plasma) högre i syndromgruppen än hos kontroller. Personer som inte kunde tala eller endast använde enstaka ord hade särskilt höga beta-synukleinnivåer, medan de som talade i meningar hade lägre nivåer, vilket pekar på en koppling till talförmåga.

Test av behandlingssvar i en musmodell

För att se om dessa markörer också kan svara på terapi återvände teamet till Shank3-musmodellen. De behandlade mössen med en substans som ökar aktiviteten hos en hjärnreceptor (mGlu5) som tidigare visats förbättra vissa Shank3-relaterade problem hos djur. Efter tio dagars behandling sjönk beta-synukleinnivåerna i blodet hos Shank3-defekta möss mot normala nivåer, medan behandlade friska möss inte visade någon meningsfull förändring. Detta mönster tyder på att beta-synuklein inte bara förändras av den genetiska defekten utan också kan skifta som svar på en riktad intervention, ett centralt krav för en användbar biomarkör för behandlingsövervakning.

Vad detta kan innebära för framtida vård

Denna pilotstudie visar att ett standardblodprov kan ge två kompletterande indikatorer för Phelan-McDermid-syndromet. Minskad SHANK3 i vita blodkroppar speglar den grundläggande genetiska problemet och verkar relatera till om en person upplevt utvecklingsmässig förlust av färdigheter, vilket gör den lovande för att följa hur väl en behandling träffar sitt avsedda mål. Förhöjt beta-synuklein i plasma speglar synapsrelaterad stress och korrelerar med talsvårigheter, och hos möss normaliseras det under en läkemedelsbehandling som modulerar en relaterad hjärnväg. Tillsammans utgör dessa fynd ett tidigt underlag för enkla blodtester som en dag kan hjälpa läkare att följa sjukdomsutveckling och objektivt mäta effekter av nya behandlingar, särskilt när större och yngre patientgrupper studeras över tid.

Citering: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Nyckelord: Phelan-McDermid-syndrom, SHANK3, beta-synuklein, blodbaserade biomarkörer, autismspektrumstörning