Молоко-производный белок MFG-E8 из жировой ткани способствует воспалению печени и фиброзу через активацию макрофагов в мышиной модели МАШ

Почему жир на животе вреден для печени

Многие считают лишний жир на животе лишь эстетической проблемой, но он может незаметно повреждать печень. В этом исследовании изучают, как жир вокруг органов в брюшной полости способствует развитию серьёзного заболевания печени — метабол-ассоциированного стеатогепатита (МАШ). Учёные выявили белок, выделяемый жировой тканью, который попадает в печень и усиливает воспаление и образование рубцовой ткани, что помогает объяснить, почему люди с большим объёмом висцерального жира имеют повышенный риск печёночной недостаточности и рака печени, даже если уровень жиров в самой печени схож с другими.

Скрытый посредник от жира к печени

Врачи уже давно отмечают, что люди с большим количеством глубокого жира на животе чаще развивают воспалённую, рубцующуюся печень, чем люди с той же степенью жировой инфильтрации печени, но меньшим количеством висцерального жира. Этот факт указывал на то, что жировая ткань посылает химические сигналы в печень, однако ключевые посредники были неизвестны. В работе учёные использовали мышей на высокожировой диете и быстро индуцируемую диабетоподобную модель МАШ, чтобы просканировать белки, которые активно синтезируются висцеральным жиром и обнаруживаются в повышенных концентрациях в крови во время болезни. Выделился один белок: MFG-E8, связанный с молочным жиром белок, известный тем, что помогает иммунным клеткам распознавать и убирать погибающие клетки.

Адипоциты увеличивают выработку MFG-E8 при ожирении

Команда сначала выяснила, откуда поступает MFG-E8 у больных животных. Они показали, что у мышей на высокожировой диете, особенно в ускоренной модели МАШ, уровень экспрессии гена Mfge8 был значительно повышен в жировых депо брюшной полости, но не в самой печени. По мере увеличения размеров жировых клеток они всё больше производили этот белок. Разделяя жировую ткань на адипоциты и поддерживающие клетки и проводя эксперименты с пересадкой костного мозга, исследователи продемонстрировали, что основным источником повышенного MFG-E8 являются именно адипоциты, а не иммунные клетки. Они также подтвердили, что в крови циркулировало больше MFG-E8, упакованного в крошечные частицы — внеклеточные везикулы, которые могут служить средством доставки к отдалённым органам.

Блокировка сигнала уменьшает повреждение печени

Чтобы проверить, действительно ли этот белок ухудшает заболевание печени, учёные использовали мышей, полностью лишённых гена Mfge8. Когда таким нокаутным животным проводили ту же процедуру, индуцирующую МАШ, они набирали схожий объём жира в печени, но имели намного меньше воспаления, меньше повреждённых и набухших печёночных клеток и значительно меньше рубцовой ткани. Маркёры иммунных клеток и гены, связанные с фиброзом в печени, были резко снижены, а уровни печёночных ферментов в крови у животных были ниже, что указывает на меньшие повреждения. Под микроскопом наблюдалось гораздо меньше «короноподобных» скоплений иммунных клеток вокруг погибших печёночных клеток, а общая площадь фиброза была меньше. Эти мыши также жили дольше по сравнению с нормальными животными в той же модели, что предполагает, что отсутствие MFG-E8 защищает от угрожающих жизни осложнений печени.

Восстановление сигнала возвращает воспаление

Группа затем проверила, восстановит ли добавление MFG-E8 признаки болезни. Они очистили везикулы из культур иммунных клеток, которые либо содержали, либо не содержали MFG-E8, и ввели их мышам, лишённым Mfge8, на ранней стадии МАШ. Везикулы, несущие MFG-E8, избирательно усиливали экспрессию провоспалительных и прогибротических генов в печени и увеличивали число скоплений иммунных клеток вокруг погибающих печёночных клеток, тогда как везикулы без белка этого не делали. В отдельном эксперименте в культуре они выращивали мышиные макрофаги вместе с умирающими печёночными клетками. Мёртвые печёночные клетки вызывали воспалительную реакцию, и добавление очищенного MFG-E8 усиливало эту реакцию — но только когда иммунные клетки могли физически контактировать с погибающими клетками. Когда два типа клеток были разделены мембраной, препятствующей прямому контакту, эффект MFG-E8 в значительной степени исчезал, что указывает на то, что белок действует как физический мост, усиливающий взаимодействие макрофагов и повреждённых печёночных клеток.

Что это значит для людей с жировой печенью

Сводя эти результаты воедино, авторы предлагают, что при ожирении увеличенные адипоциты высвобождают большие количества MFG-E8 в составе везикул в кровоток. Этот белок затем накапливается в печени, где способствует скоплению иммунных клеток вокруг погибающих печёночных клеток и усиливает провоспалительные и прогибротические сигналы. Со временем этот процесс может перевести относительно «тихую» жировую печень в опасную МАШ с фиброзом и повышенным риском цирроза и рака печени. Хотя MFG-E8 может играть полезную роль в уборке тканей и восстановлении в других ситуациях, это исследование указывает, что в контексте ожирения он становится частью вредной петли связи между жиром и печенью. Понимание и возможное прерывание этой петли может привести к новым способам защиты печени у людей с избытком висцерального жира.

Цитирование: Kuroda, M., Nomura, K., Wada, A. et al. Adipose tissue–derived MFG-E8 promotes hepatic inflammation and fibrosis through macrophage activation in a mouse MASH model. npj Metab Health Dis 4, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s44324-026-00099-0

Ключевые слова: стеатоз печени, висцеральный жир, фиброз печени, воспаление, MFG-E8