Эпителиально-мезенхимальная пластичность и иммуносупрессия при раках у собак обнаруживают поперечное видовое повышение экспрессии CD109

Подсказки о раке, скрытые в собаках

У многих домашних собак развиваются опухоли молочной железы, которые поразительно напоминают человеческие раки груди. В этом исследовании используют такие естественно возникающие опухоли у собак, чтобы ответить на важный вопрос в онкологии: почему одни опухоли успешно подавляют атаку иммунной системы, а другие остаются уязвимыми. Наблюдая, как опухоли у собак меняют форму и поведение клеток и как на это реагируют иммунные клетки, исследователи выявляют общий для видов механизм уклонения от иммунного ответа с прямыми последствиями для человеческих пациентов.

Преобразующиеся опухолевые клетки

Раковые клетки не застывают в одной идентичности. Они могут переходить от аккуратной, кирпично-плотной «эпителиальной» формы к более рыхлой, подвижной «мезенхимальной» форме и часто занимают промежуточные состояния. Этот гибкий спектр, называемый эпителиально–мезенхимальной пластичностью (EMP), уже известен как фактор, способствующий инвазии и метастазированию. В канинных маммарных карциномах команда изучила более 50 опухолей и обнаружила, что высокодифференцированные, более опасные раки демонстрируют более выраженные признаки этой программы: теряется упорядоченная структура, появляются веретеновидные клетки и изменяются ключевые поверхностные белки, которые обычно удерживают клетки вместе.

Как опухоли выключают иммунную атаку

Затем исследователи проверили, совпадает ли эта клеточная «перебалдежка» с изменениями в иммунном «окрестности» опухоли. В опухолях низкой степени злокачественности, более эпителиального типа, Т-клетки — особенно цитотоксические типы, способные уничтожать раковые клетки — были относительно многочисленны. По мере того как опухоли переходили к квази-мезенхимальным состояниям и более высоким гистологическим степеням, общее число Т-клеток снижалось, в то время как доля регуляторных Т-клеток и макрофагов типа M2, поддерживающих опухоль, увеличивалась. Иными словами, по мере того как клетки становились более пластичными и инвазивными, окружающая микро среда менялась от иммуноподдерживающей к иммуносупрессивной, повторяя закономерности, ранее наблюдавшиеся преимущественно в моделях на мышах.

Сигналы, привлекающие «не ту» помощь

Чтобы выяснить, как эти опухоли перепрограммируют своё окружение, команда секвенировала РНК в выбранной группе канинных опухолей, охватывающих эпителиальные, смешанные и квази-мезенхимальные состояния. Гетерогенные и квази-мезенхимальные опухоли активировали набор секретируемых факторов, известных своей способностью подавлять иммунный ответ и привлекать супрессивные клетки. Среди них — молекулы вроде CD73, который продуцирует аденозин и может «усыплять» иммунные клетки, а также хемокины, такие как CXCL12 и SPP1, помогающие привлекать макрофагов и других «помощников», в конечном счёте поддерживающих рост опухоли. Примечательно, что даже опухоли, содержащие лишь небольшую долю квази-мезенхимальных клеток, демонстрировали выраженные иммуносупрессивные сигнатуры, что указывает на то, что небольшая агрессивная субпопуляция может диктовать поведение всей опухоли.

Новый участник: CD109 у собак, мышей и людей

Среди многих молекул, повышавшихся вместе с EMP, выделялся один белок: поверхностный гликопротеин CD109. В канинных маммарных опухолях уровни CD109 были выше в более мезенхимальных, высокоагрессивных и базальноподобных раках и в целом ассоциировались с худшими исходами. Анализ доступных наборов данных у мышей и людей показал, что CD109 также повышен в квази-мезенхимальных опухолях молочной железы у мышей и в агрессивных базальноподобных человеческих раковых клетках. Ключевой регулятор изменения состояния клетки, транскрипционный фактор Snail, связывается непосредственно рядом с геном CD109, механистически связывая его с программой EMP. Анализы на уровне отдельных клеток подтвердили, что экспрессия CD109 сконцентрирована в наиболее мезенхимоподобных раковых клетках и сосуществует с другими иммуносупрессивными сигналами.

Общие стратегии уклонения от иммунитета во многих опухолях

Чтобы проверить общность этих закономерностей, команда переанализировала РНК-данные из нескольких других канинных опухолей эпителиального происхождения, включая плоскоклеточный рак полости рта, инвазивный уротелиальный рак и лёгочные карциномы. В этих типах опухолей маркеры EMP последовательно коррелировали с повышенной экспрессией иммуносупрессивных паракринных факторов — особенно CD73, SPP1 и CXCL12 — хотя связь CD109 с EMP была наиболее сильной и специфичной именно в маммарных карциномах. Это указывает на общий «план»: по мере того как опухоли переходят к более пластичным, инвазивным состояниям, они одновременно включают химические сигналы, которые перестраивают иммунный ландшафт в свою пользу.

Что это значит для собак и людей

Для невольного читателя вывод таков: когда раковые клетки у собак учатся менять форму и идентичность, они также научаются «заглушать» иммунную систему и сопротивляться современной иммунотерапии. Поскольку опухоли у собак тесно отражают человеческую болезнь, эти результаты указывают на общие мишени — такие как CD73 и недавно выделенный CD109 — которые можно блокировать, чтобы пробудить иммунную атаку в обоих видах. В будущем измерение этих молекул может помочь выявлять опухоли высокого риска и направлять комбинированные терапии, которые не только атакуют сами раковые клетки, но и разрушают защитный щит, который они создают вокруг себя.

Цитирование: Bakhle, K., Nelissen, S., Li, L. et al. Epithelial-mesenchymal plasticity and immunosuppression in canine carcinomas reveals cross-species upregulation of CD109. Commun Biol 9, 303 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09587-x

Ключевые слова: канинная маммарная карцинома, эпителиально-мезенхимальная пластичность, опухолевая иммунная микроокружение, CD109, резистентность к иммунотерапии рака