Мультимодальное протеиновое и РНК-профилирование отдельных клеток выявляет нарушение динамики незрелых нейтрофилов при гестационном сахарном диабете

Почему белые клетки крови важны при беременности

Во время беременности иммунная система женщины должна держать равновесие: она должна защищать от инфекций и одновременно терпимо относиться к растущему плоду, который частично чужероден для её организма. В этом исследовании рассматривается одна ключевая группа иммунных клеток — нейтрофилы — чтобы понять, как меняется их баланс при нормальной беременности и что идёт не так при гестационном сахарном диабете (ГСД), распространённой форме повышенного уровня сахара в крови, развивающейся во время беременности.

Ближе к самым распространённым иммунным клеткам при беременности

Нейтрофилы — наиболее многочисленные лейкоциты в крови и известны как быстрые реагенты на микробы и повреждения тканей. Долгое время их считали одинаковыми, но новые методы показали, что нейтрофилы бывают разных типов и стадий зрелости. Среди них — так называемые низкоплотные нейтрофилы, которые плавают вместе с другими иммунными клетками при разделении крови в лаборатории. Эти низкоплотные клетки связывают с аутоиммунными заболеваниями, раком, ожирением и инфекциями, но их роль при беременности — особенно у женщин, у которых развивается ГСД — оставалась неясной.

Поиск «молодых» нейтрофилов

Чтобы детально картировать типы нейтрофилов при беременности, исследователи сочетали высокопроизводительное профилирование антител (технология под названием InfinityFlow) с одно-клеточной РНК-секвенированием, которое считывает активность тысяч генов в отдельных клетках. Они сравнивали кровь здоровых беременных женщин, женщин с ГСД и небеременных контрольных участниц. Просматривая сотни поверхностных белков, они выделили тройку маркеров — CD10, CD49d и Ig κ (тип фрагмента антитела, связанный с поверхностью клетки) — которые чётко разделяли незрелые и полностью зрелые нейтрофилы. Клетки, отрицательные по CD10, но положительные по CD49d и Ig κ, оказались «молодыми» нейтрофилами с ненарезанными ядрами и профилями экспрессии генов, типичными для раннего развития. Эти незрелые клетки обнаруживались не только в крови, но и на материнской стороне плаценты, что говорит о том, что они могут формировать локальную среду, где встречаются мать и плод.

Как меняется баланс нейтрофилов при гестационном диабете

Используя эти маркеры, команда отслеживала, как незрелые нейтрофилы меняются в течение беременности. При здоровой беременности доля этих молодых клеток постепенно увеличивалась от конца первого триместра до середины беременности, повышая соотношение незрелых к зрелым нейтрофилам в крови. У женщин, у которых развился ГСД, это нормальное повышение было заметно подавлено: у них было меньше незрелых нейтрофилов и более низкое соотношение незрелые/зрелые в несколько временных точек. Авторы также обнаружили меньше циркулирующих предшественников из костного мозга при ГСД, что указывает на нарушение нормальной адаптации костного мозга к беременности — увеличенного производства и выхода молодых нейтрофилов.

От спокойных стражей к провоспалительным исполнителям

Профили экспрессии генов дали функциональную картину этих типов клеток. Незрелые нейтрофилы при здоровой беременности экспрессировали гены, связанные с ростом клетки, выработкой энергии и молекулами, способными подавлять или тонко регулировать иммунный ответ, при этом проявляя более слабые сигнатуры воспаления. В отличие от них, зрелые нейтрофилы были настроены на мощное воспалительное действие, с повышенной экспрессией генов «сигналов тревоги» и путей ответа на цитокины и интерфероны. При ГСД оставшиеся незрелые клетки выглядели менее «спокойными» и более активированными: они снижали программы клеточного цикла и усиливали экспрессию генов, связанных с воспалением и миграцией. Переходная «мостовая» популяция, находящаяся между незрелыми и зрелыми, была более многочисленна при ГСД, что указывает на смещённый процесс созревания.

Связь иммунного дисбаланса с контролем сахара в крови

Когда исследователи соотнесли паттерны нейтрофилов с метаболическими измерениями, они обнаружили, что у женщин с более низким соотношением незрелые/зрелые нейтрофилы наблюдались худший контроль уровня сахара в крови и большая инсулинорезистентность. Эта связь указывает на то, что развитие иммунной системы тесно связано с метаболизмом во время беременности. Вместо простого увеличения «воспаления», ГСД по сути включает специфический дефицит иммунорегулирующих, низкоэффекторных незрелых нейтрофилов и сдвиг в сторону более провоспалительных состояний клеток. Этот особый паттерн отличает ГСД от других осложнений беременности, при которых нейтрофилы могут быть чрезмерно многочисленными или чрезмерно активированными, а не задержанными в развитии.

Что это значит для беременных женщин

Главный вывод для неспециалиста в том, что не все лейкоциты одинаковы, и их стадия развития имеет значение. При здоровой беременности костный мозг выпускает дополнительные молодые нейтрофилы, которые, по-видимому, нацелены на сохранение мирного взаимодействия между матерью и ребёнком. При гестационном диабете эта «волна» молодых клеток слабее, и появляющиеся клетки более провоспалительны. Так как эти изменения проявляются рано и коррелируют с уровнем сахара в крови и инсулинорезистентностью, точное измерение подтипов нейтрофилов с использованием комбинации CD10–CD49d–Ig κ в будущем может помочь выявлять женщин с повышенным риском ГСД или связанных осложнений и открыть путь к новым стратегиям, поддерживающим и иммунное равновесие, и метаболическое здоровье.

Цитирование: Xu, J., Zhu, C., Xie, L. et al. Multimodal single-cell protein and RNA profiling unveils dysregulated immature neutrophil dynamics in gestational diabetes mellitus. Commun Biol 9, 316 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-025-09468-9

Ключевые слова: гестационный диабет, иммунитет при беременности, нейтрофилы, анализ отдельных клеток, метаболизм матери