Влияние тестостерона на экспрессию генов у мужчин и женщин в 40 тканях человека

Почему различия в гормонах важны для здоровья

Мужчины и женщины часто имеют разный риск таких заболеваний, как диабет, болезни сердца и болезнь Альцгеймера, и врачи знают, что половой гормон тестостерон в этом задействован. Но как именно тестостерон формирует эти риски на уровне генов — оставалось неясным. В этом исследовании изучают ткани человека, чтобы задать простой, но далеко идущий вопрос: как тестостерон связан с активностью генов у мужчин и женщин, и могут ли эти различия объяснить, почему один и тот же гормон может оказывать противоположные эффекты на здоровье в разных полах?

Оценка эффектов гормона без сдачи крови

Вместо прямого измерения тестостерона у тысяч новых добровольцев исследователи объединили два мощных открытых ресурса. Крупные генетические исследования в UK Biobank уже установили, какие изменения в ДНК связаны с более высоким или более низким уровнем тестостерона у мужчин и у женщин. Проект Genotype–Tissue Expression (GTEx) собрал подробные профили активности генов из десятков тканей, пожертвованных после смерти. Используя ДНК‑основанные «полигенные скоринги» из UK Biobank, команда могла оценить вероятный уровень тестостерона у каждого донора GTEx, отдельно для общего тестостерона и для той его фракции, которая в крови слабее связана с белками и считается более биологически активной. Затем они проверили, насколько хорошо шаблоны активности генов в каждой ткани соответствовали этим генетически предсказанным уровням гормона внутри мужчин и внутри женщин.

Проверка гормональных сигналов по всему телу

Для каждой из 40 тканей, присутствующих в обоих полах — от мозга и мышц до жира, сосудов, кожи и внутренних органов — авторы оценили, какую долю вариации предсказанного тестостерона можно «объяснить» совместным действием всех генов. Они обнаружили, что сила этой связи сильно варьирует от ткани к ткани и между мужчинами и женщинами. У женщин активность генов в молочной железе, глубоком висцеральном жире, участках пищевода и коже отражала относительно большую долю вариации общего тестостерона, хотя эти оценки не достигали строгой статистической значимости после поправки на множественные сравнения. У мужчин некоторые участки мозга, такие как передняя поясная кора и путамен, показывали более высокие значения, но снова с большой неопределенностью. Для биодоступной фракции тестостерона ни в одной ткани ни у мужчин, ни у женщин не выявилось явно более сильной связи по сравнению с другими тканями.

Уточнение на уровне отдельных генов

Помимо общих закономерностей, исследователи искали отдельные гены, чья активность увеличивалась или уменьшалась в соответствии с предсказанными уровнями тестостерона. Применив статистический метод, уменьшающий число ложноположительных находок за счёт учёта скрытых факторов, они протестировали более 20 000 транскриптов на ткань. Лишь четыре транскрипта достигли очень строгого порога, необходимого для признания сильной ассоциации — и все они встретились у женщин, а не у мужчин. Среди них были NUPR1L и PSPHP1, которые наиболее явно связывались с тестостероном в стенке тибиальной артерии и в скелетной мышце, а также RP11-208G20.3 в артериях и поджелудочной железе и PTPRD в поджелудочной. В каждом случае более высокий предсказанный общий тестостерон у женщин сопровождался снижением активности этих генов. Ни один ген не показал сопоставимого сигнала для меры биодоступного гормона или в каких‑либо мужских тканях.

Подсказки из биологических путей

Хотя лишь несколько генов преодолели самый строгий порог, многие другие демонстрировали более слабые, но всё ещё наводящие на мысль связи с тестостероном в конкретных тканях. Когда такие гены объединяли и анализировали на общие функции, проявлялись определённые темы. У женщин гены, связанные с предсказанным тестостероном, были обогащены процессами, связанными с иммунитетом, и путями, вовлечёнными в передачу сигналов нервными клетками. У мужчин гены указывали скорее на клеточные активности, такие как функции ферментов, связанные с энергией, реакции на стресс, а также на некоторые иммунные сигнальные маршруты. Эти наводки говорят о том, что влияние тестостерона на здоровье может проходить через разную биологическую «проводку» в мужском и женском организмах, даже если вовлечён один и тот же гормон.

Что это значит для понимания половых различий

Для неспециалиста главный вывод таков: тестостерон не действует одинаково по всему телу и не одинаково в разных полах. В этом крупномасштабном анализе активность генов в нескольких тканях женщин, особенно в молочной железе и жировой ткани, показала более сильные связи с генетически предсказанным тестостероном, чем наблюдалось в мужских тканях. Небольшой набор генов в артериях, мышцах и поджелудочной женщин выделялся особенно высокой чувствительностью к общему тестостерону, тогда как в мужских тканях не появилось равноценных сильных сигналов. В то же время большинство связей были скромными, и многие не выдержали самых консервативных статистических тестов, что напоминает о том, что доступные наборы данных пока относительно малы для таких сложных вопросов. В целом исследование даёт ранние молекулярные подсказки о том, как один и тот же гормон может способствовать различным паттернам заболеваний у мужчин и женщин, и подчёркивает необходимость более крупных, более разнообразных исследований с прямыми измерениями гормонов, чтобы полноценно картировать пол‑специфический генетический след тестостерона.

Цитирование: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Ключевые слова: тестостерон, половые различия, экспрессия генов, ткани человека, полигенные скоринги