Хроническое воспаление способствует прогрессированию рака желудка через расщепление CX3CL1, опосредованное ADAM10

Почему имеет значение длительное раздражение желудка

Многие люди годами живут с постоянным раздражением желудка, вызванным инфекцией, диетой или другими проблемами со здоровьем. Это постоянное низкоуровневое раздражение, известное как хроническое воспаление, является тихим фактором риска рака желудка — одного из самых смертельных видов рака в мире. В исследовании, кратко приведённом здесь, поставлен конкретный вопрос: как хроническое воспаление заставляет ранние опухоли желудка расти быстрее и распространяться? Проследив один конкретный химический сигнал и фермент, который его активирует, исследователи обнаружили потенциальную уязвимость, нацеливание на которую может лечь в основу будущих терапий.

От раздражения к более быстрорастущим опухолям

Чтобы смоделировать длительное воспаление, команда неоднократно подвергала мышей воздействию веществ, вызывающих иммунные реакции, а затем имплантировала клетки рака желудка под кожу. По сравнению с контрольными животными у мышей с хроническим воспалением развивались более крупные и тяжёлые опухоли, наполненные делящимися клетками и инфильтратами иммунных клеток. В экспериментах в культуре клеток сыворотка крови, взятая у крыс с разным уровнем воспаления, заставляла человеческие клетки рака желудка активнее расти и образовывать колонии. В совокупности эти результаты показывают, что циркулирующие в организме воспалительные сигналы могут прямо ускорять рост опухоли.

В поисках ключевого вредоносного сигнала

Следующим шагом было выяснить, какие воспалительные молекулы-переносчики наносят наибольший вред. Используя широкую белковую панель, исследователи сравнили множество цитокинов в опухолях воспалённых и невоспалённых мышей и обнаружили девять явно повышенных факторов. Сопоставив данные с общедоступными наборами данных пациентов, они выделили одного яркого кандидата: CX3CL1, хемокин, который помогает направлять иммунные клетки. Уровни CX3CL1 были выше в опухолях желудка, чем в нормальной ткани желудка, особенно повышены в более продвинутых опухолях и связаны с худшей выживаемостью пациентов. Измерения в опухолях мышей подтвердили, что хроническое воспаление повышает уровни CX3CL1 локально, что указывает на то, что этот единичный сигнал может частично объяснять связь между воспалением и неблагоприятным исходом.

Какие клетки отправляют и получают сигнал?

С помощью одно-клеточного РНК-секвенирования исследователи картировали активность генов по одной клетке внутри опухолей. Они обнаружили, что CX3CL1 преимущественно вырабатывается самими раковыми клетками, а не окружающими иммунными или стромальными клетками. Его рецептор, CX3CR1, находился на нескольких типах клеток, но при хроническом воспалении стал более выраженным на опухолевых клетках. Конкретная субпопуляция опухолевых клеток, расширившаяся в воспалённых опухолях, демонстрировала высокий уровень экспрессии CX3CL1 и признаки усиленного синтеза белка и роста. В лабораторных тестах добавление очищенного CX3CL1 напрямую к клеткам рака желудка увеличивало их выживаемость, образование колоний и подвижность. Блокирование CX3CR1 ослабляло эти эффекты, что указывает на то, что раковые клетки одновременно и посылают, и воспринимают этот стимулирующий рост сигнал.

Фермент, который усиливает опасность

CX3CL1 существует в форме, связанной с клеточной мембраной, и в свободной растворимой форме, которая может распространяться по ткани. Растворимая форма образуется, когда фермент ADAM10 отсекает мембранную версию. Исследование показало, что хроническое воспаление повышает уровни ADAM10 в опухолях мышей и в клетках рака желудка, подвергнутых воспалительному триггеру в лаборатории. Когда исследователи обрабатывали клетки ингибитором ADAM10, количество растворимого CX3CL1 во внеклеточной жидкости снижалось, а воспалением вызванное увеличение роста и подвижности клеток в значительной степени обращалось вспять. У мышей с хроническим воспалением блокада ADAM10 замедляла прогрессирование опухоли и снижала уровни CX3CL1 в опухолях, что усиливает аргумент в пользу того, что этот ферментативный шаг «срезания» критичен.

Что это значит для пациентов с хроническими проблемами желудка

В совокупности работа описывает простую цепочку событий: продолжающееся воспаление в и вокруг желудка включает ADAM10 в раковых клетках желудка; ADAM10 затем освобождает больше растворимого CX3CL1, который, в свою очередь, действует на раковые клетки, помогая им размножаться и мигрировать. Для непрофессионала это похоже на то, как раздражённая среда учит опухолевые клетки одновременно громко посылать и слушать сообщение, стимулирующее рост. Поскольку и ADAM10, и CX3CL1 — это идентифицируемые молекулы, в отношении которых уже есть интерес со стороны лекарственных разработок, недавно описанная «ось ADAM10/CX3CL1» предлагает реальную мишень для терапий, направленных на замедление или предотвращение воспалением обусловленного прогрессирования рака желудка.

Цитирование: Song, Z., Liu, Y., Wang, Z. et al. Chronic inflammation promotes gastric cancer progression via ADAM10-mediated cleavage of CX3CL1. Sci Rep 16, 9169 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39743-6

Ключевые слова: рак желудка, хроническое воспаление, хемокины, микроокружение опухоли, ADAM10