Фармакогеномное профилирование ABCB1 и CES1 у пациентов с фибрилляцией предсердий на дабигатране в многоэтнической малайзийской когорте

Почему ваши гены могут иметь значение для антикоагулянтов

Многие люди с нерегулярным сердечным ритмом, называемым фибрилляцией предсердий, принимают пероральные антикоагулянты, чтобы предотвратить инсульт. Эти препараты, в том числе дабигатран, обычно назначаются большинству взрослых в одинаковой дозе. Тем не менее у некоторых пациентов в крови обнаруживается слишком много или слишком мало препарата, что повышает риск опасного кровотечения или образования тромбов. В этом исследовании ставится простой, но важный вопрос: могут ли гены человека объяснить, почему дабигатран действует по‑разному у разных пациентов в реальной клинической практике в Малайзии?

Распространённая проблема сердечного ритма и широко применяемый препарат

Фибрилляция предсердий — одно из наиболее частых нарушений сердечного ритма в мире, которое многократно увеличивает риск инсульта. Чтобы снизить этот риск, пациентам назначают антикоагулянты. В Малайзии врачи всё чаще применяют новые препараты, известные как прямые пероральные антикоагулянты, вместо старого варфарина. Дабигатран — один из этих современных вариантов и популярен тем, что обычно не требует постоянного контроля крови для подбора дозы. Тем не менее клиницисты по‑прежнему отмечают значительные различия в концентрациях дабигатрана в крови и в выраженности его антикоагулянтного эффекта у пациентов, даже при одинаковых назначенных дозах.

Взгляд в кровь и ДНК

Чтобы изучить эти различия, исследователи набрали 180 малайзийских пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших дабигатран. Группа отражала многоэтнический состав страны, включая китайское, малайское и коренное население. Во время визита в клинику кровь брали сразу перед приёмом следующей дозы, когда концентрация дабигатрана минимальна — так называемый уровень «троуг». Одна часть образца использовалась для точного измерения концентрации препарата в крови, а другая — для оценки времени свертывания, практического маркера силы антикоагулянтного эффекта. Одновременно выделяли ДНК и с помощью современных методов секвенирования сканировали полную последовательность двух генов, ABCB1 и CES1, которые участвуют в транспортировке и метаболизме дабигатрана в организме.

Большие различия в уровнях, скромные подсказки от генов

У пациентов наблюдалась впечатляющая вариабельность концентраций дабигатрана: у некоторых препарат практически не определялся, у других в крови было почти 300 единиц. Время свертывания также сильно различалось, и, как ожидалось, более высокие концентрации соответствовали более длительному времени свертывания. Более старший возраст, сниженная функция почек и женский пол были связаны с более высокими уровнями препарата и более выраженным удлинением времени свертывания. Удивительно, но назначенная доза — стандартные 150 мг дважды в сутки или сниженная 110 мг дважды в сутки — в реальной клинической обстановке не чётко разделяла пациентов на группы с высокими и низкими уровнями препарата.

Что показало и что не показало генетическое сканирование

При анализе сотен тонких различий в последовательности генов ABCB1 и CES1 учёные первоначально обнаружили десятки локусов, которые казались связанными либо с уровнями дабигатрана, либо со временем свертывания. Большинство этих изменений находилось в некодирующих участках ДНК, которые регулируют включение и выключение генов, а не в белок-кодирующих областях. Семнадцать локусов пересекались, что намекало на общие регуляторные элементы, способные влиять и на концентрацию препарата в крови, и на его влияние на свертывание. Однако после применения более строгих статистических критериев для исключения ложноположительных результатов ни один из этих генетических сигналов не остался достаточно сильным, чтобы считаться окончательным. Клинические исходы — такие как инсульт, сердечные осложнения или кровотечения — к счастью, были редки в течение года наблюдения, что хорошо для пациентов, но усложнило установление твёрдых связей между вариантами генов и реальными событиями.

Что это значит для пациентов и будущей помощи

Пока что исследование показывает: хотя генетические различия в генах, отвечающих за обработку препарата, вероятно, вносят некоторый вклад в индивидуальную реакцию на дабигатран, у нас пока нет ясных клинически подтверждённых генетических маркёров, которые врачи могли бы использовать для точной настройки дозы, по крайней мере в этой малайзийской популяции. Работа подчёркивает, насколько комплексной может быть реакция на антикоагулянты, формируемая возрастом, функцией почек, полом и, вероятно, множеством небольших генетических эффектов в совокупности. Исследование также подчёркивает важность изучения различных популяций, а не опоры только на данные из Европы или Северной Америки. Понадобятся более крупные многоцентровые исследования, объединяющие генетику, аккуратные измерения препарата и детальное наблюдение, прежде чем рутинная адаптация дозы дабигатрана на основе генотипа станет частью повседневной практики.

Цитирование: Tan, S.S.N., Sim, E.UH., Jinam, T.A. et al. Pharmacogenomic profiling of ABCB1 and CES1 in atrial fibrillation patients on dabigatran from a multiethnic Malaysian cohort. Sci Rep 16, 7539 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38856-2

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, дабигатран, антикоагулянты, фармакогеномика, генетическое тестирование