Изучение фоновых профилей экспрессии генов при фенотипах различий в развитии пола с помощью транскриптомного анализа

Почему это исследование важно для всех нас

Большинство из нас учат в школе, что биологический пол определяется просто и однозначно: XX — это яичники, XY — это семенники. Это исследование ставит под сомнение такую упрощённую картину. Читая, какие гены включены или выключены в гонадах людей с различиями в развитии пола (DSD), авторы раскрывают более тонкую картину, в которой развитие пола у человека скорее напоминает спектр, чем переключатель. Их работа даёт окно в то, как образуются тела, почему некоторые люди не вписываются в типичные мужские или женские категории, и как медицина могла бы лучше понимать и заботиться о таких пациентах.

Гибкая отправная точка в ранней жизни

Гонады начинаются как гибкая «бипотентная» структура, которая может развиться либо в семенники, либо в яичники. Сеть генов и сигнальных путей мягко направляет эту ткань в ту или иную сторону, в конечном счёте формируя производство гормонов и видимую анатомию. Когда какая-то часть этой сети нарушена, результатом может стать DSD, при котором хромосомы, гонады и анатомия не совпадают привычным образом. Многие такие состояния по-прежнему остаются необъяснимыми на уровне ДНК. Исследователи исходили из предположения, что прямое изучение активности генов в гонадной ткани может выявить закономерности, которые пропускают классические генетические тесты, проливая свет на то, как эти органы действительно выбирают, или не выбирают, путь развития.

Подслушивая гонады — активность генов

Исследователи проанализировали гонады у 11 человек с различными формами DSD: при частичной гонадной дисплазии, полной андрогенной нечувствительности и форме, называемой овотестикулярной DSD, при которой у человека присутствует и ткань, похожая на семенник, и ткань, похожая на яичник. С помощью секвенирования РНК они измерили уровни активности десятков тысяч генов и сравнили эти профили с референсными данными здоровых семенников и яичников на фетальных, детских и взрослых стадиях. Метод визуализации, группирующий образцы по сходству в ключевых генах полового развития, показал, что образцы DSD не укладываются чётко в мужские или женские кластеры. Вместо этого они занимали промежуточную зону, образуя собственный кластер между типичными семенниками и яичниками. Некоторые образцы были ближе к группе семенников, другие — к группе яичников, что указывает на градуированное разнообразие гонадных идентичностей.

Смешанные сигналы внутри гонад

Когда команда подробно рассмотрела хорошо известные гены, направляющие развитие гонад в сторону семенника или яичника, они обнаружили, что эти «указатели» часто выходят за привычные пределы. У 46,XY лиц с частичной гонадной дисплазией или андрогенной нечувствительностью гены, необходимые для нормального развития семенников и продукции спермы, были подавлены, в то время как более общие гены развития были активированы — в соответствии с приостановленным или неполным формированием семенников. У 46,XX лиц с овотестикулярной DSD картина была ещё более смешанной: гены, обычно запускающие развитие семенников, частично активировались, тогда как ряд генов, ассоциированных с яичниками, были снижены. Масштабный анализ путей подтвердил эту закономерность. Процессы, специфичные для семенников — формирование спермы, клеточное деление и энергетический метаболизм — были ослаблены во многих случаях 46,XY, тогда как у 46,XX при овотестикулярной DSD наблюдалась одновременная активация путей, связанных и с семенниками, и с яичниками, что отражает смешанную структуру, видимую под микроскопом.

Общая тема в разных состояниях

Несмотря на разнообразие клинических проявлений, выявилась повторяющаяся особенность: сниженная активность гена CBX2, который помогает организовывать упаковку ДНК и контролирует крупные наборы генов, определяющих пол. Эксперименты на животных уже показывали, что нарушение этого регулятора может размывать границу между развитием семенника и яичника. Его последовательная приглушённая экспрессия во всех группах DSD говорит о том, что нестабильность на этом регуляторном уровне может способствовать отклонению гонад от ясной тестикулярной или овариальной идентичности и их установлению где-то посередине. Исследование также подчёркивает, что некоторые молодые пациенты всё ещё демонстрируют признаки развитийной гибкости — с более выраженными сигналами в путях роста и ранних герминальных клеток, чем у взрослых — что указывает на то, что время может влиять на то, насколько прочно фиксируется судьба гонад.

Переосмысление простого переключателя

Для непрофессионального наблюдателя это исследование показывает: гонады человека не просто переключаются между двумя фиксированными состояниями. Скорее, они следуют спектру паттернов экспрессии генов, который может приводить к явно тестикуллярным, явно овариальным или промежуточным состояниям. Для людей с DSD это означает, что биологически важно не только то, какие хромосомы у них есть или как выглядит их тело внешне, но и то, как их гонадная ткань развивалась на молекулярном уровне. Создавая карту этих внутренних ландшафтов, исследование выступает за отход от строго бинарного взгляда на половое развитие и за включение РНК-основанных тестов наряду с секвенированием ДНК в будущей клинической практике. Таким образом оно предлагает более нюансированное, основанное на биологии понимание пола, которое лучше соответствует реальному разнообразию, наблюдаемому у пациентов.

Цитирование: Fabbri-Scallet, H., Calonga-Solís, V., Guerra-Júnior, G. et al. Exploring the underlying gene expression profiles of differences of sex development phenotypes through transcriptome analysis. Sci Rep 16, 8801 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38435-5

Ключевые слова: спектр полового развития, гоногенный транскриптом, различия в развитии пола, профилирование экспрессии генов, овотестикулярная DSD