Создание T-клеток TCRγδ + из человеческих эмбриональных стволовых клеток

Новые способы вооружить иммунную систему

Лечение рака все чаще привлекает собственную иммунную систему организма для обнаружения и уничтожения опухолей. Один особенно многообещающий тип иммунных клеток, называемых гамма-дельта Т-клетками, способен убивать раковые клетки, не требуя распознавания точного тканевого типа пациента — что делает их перспективными для «готовых к применению» терапий. Но эти клетки редки в крови взрослых, и получить их в больших количествах сложно. В этом исследовании описан способ выращивания гамма-дельта Т-клеток в лаборатории, начиная с человеческих эмбриональных стволовых клеток, что потенциально открывает путь к более доступным иммунным терапиям против рака.

Превращение клеток-«чистого листа» в борцов с раком

Человеческие эмбриональные стволовые клетки — это «чистые листы», которые в принципе могут превратиться практически в любую ткань организма. Исследователи разработали пошаговый рецепт, чтобы направить эти клетки по тому же пути развития, что и в эмбрионе при формировании крови и иммунной системы. Они использовали трехэтапный процесс: сначала направляли стволовые клетки в сторону ранних клеток, похожих на кровеносные сосуды, затем в незрелые гемопоэтические клетки, и, наконец, в Т-клетки гамма-дельта типа. Клетки выращивали в виде трехмерных кластеров в специальной жидкой культуре при низком содержании кислорода, имитирующем эмбриональную среду, а затем возвращали к нормальному уровню кислорода по мере их созревания.

Построение конвейера по производству иммунных клеток

На первом этапе химические сигналы направляли стволовые клетки к образованию мезодермы — раннего зародышевого слоя, дающего начало крови и сосудам. В течение шести дней почти 40% клеток в каждом кластере проявляли маркеры «гемопоэтических эндотелиальных клеток», особого переходного типа, который может давать начало клеткам крови. На втором этапе изменение факторов роста запустило переход этих эндотелиоподобных клеток в свободноплавающие гемопоэтические предшественники. Более 99% этих плавающих клеток несли ключевой ранний гемопоэтический маркер, и примерно 90% экспрессировали другой маркер кровяных клеток, что указывает на исключительно чистую популяцию с высокой способностью продолжить дифференцировку по пути иммунных клеток.

Получение гамма-дельта Т-клеток

На финальном этапе команда обеспечивала сигналы, известные как стимулирующие развитие Т-клеток, включая белок, активирующий путь Notch, имитирующий сигналы, обычно встречающиеся в тимусе. Через 25 дней более 40% клеток созрели в гамма-дельта Т-клетки, определяемые по их характерным поверхностным рецепторам и «двойному негативному» профилю (отсутствие обычных маркеров CD4 и CD8, характерных для большинства других Т-клеток). Важно, что было произведено очень мало обычных альфа-бета Т-клеток, что показывает сильное предпочтение протокола в сторону гамма-дельта ветви. Генетический анализ с течением времени выявил, что группы генов включались и выключались в упорядоченной последовательности, тесно отражающей процесс формирования крови и Т-клеток в организме.

Испытание выращенных в лаборатории клеток

Чтобы проверить, функционируют ли эти лабораторно полученные клетки как настоящие борцы с раком, исследователи подвергли их воздействию нескольких линий человеческих опухолевых клеток. Гамма-дельта Т-клетки уничтожали значительную долю клеток рака печени и замедляли их рост, оказывая при этом минимальное влияние на здоровые контрольные клетки. При стимуляции они секретировали важные сигнальные молекулы иммунной системы, такие как фактор некроза опухоли и интерлейкин-2, которые помогают координировать и усиливать иммунные атаки. Некоторые другие цитотоксические молекулы присутствовали на более низком уровне, чем в природных гамма-дельта Т-клетках, что указывает на то, что лабораторно полученные клетки могут быть не полностью зрелыми или представлять определенный функциональный подтип.

Что это может значить для будущей онкологической помощи

Воссоздав упрощенную версию раннего гемопоэза в чашке Петрии — без использования клеток‑кормильцев животного происхождения — ученые получили большие количества гамма-дельта Т-клеток менее чем за месяц, быстрее и проще, чем предыдущие методы. Хотя требуется дополнительная работа по очистке конечной смеси клеток, масштабированию производства и адаптации рецептуры к клинически одобренным безсывороточным условиям, этот подход указывает на возобновляемый источник стандартизированных гамма-дельта Т-клеток. Если эти клетки докажут свою безопасность и эффективность в дальнейших испытаниях, они могут стать широко доступным строительным блоком для следующего поколения «готовых к применению» иммунотерапий против таких видов рака, как опухоли печени.

Цитирование: Zhang, X., Chen, C., Fu, Y. et al. Generation of TCRγδ + T cells from human embryonic stem cells. Sci Rep 16, 6762 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37941-w

Ключевые слова: гамма-дельта Т-клетки, иммунотерапия рака, человеческие эмбриональные стволовые клетки, дифференцировка клеток, рак печени