Различные метаболические пути, связанные с суммарной экспозицией кортизола и его суточным профилем: рандомизированное кроссоверное исследование

Почему важен суточный ритм нашего стресса

Кортизол часто называют «гормоном стресса», но он также выполняет ежедневные жизненно важные функции, помогая контролировать уровень сахара в крови, кровяное давление, иммунитет и энергию. Люди, которые не могут самостоятельно синтезировать кортизол, например при болезни Аддисона, принимают таблетки гидрокортизона для заместительной терапии. Врачи знают, что как избыток кортизола, так и неправильное время приёма могут вредить здоровью. В этом исследовании поставлен простой, но важный вопрос: оставляют ли суммарное количество кортизола и тот образец, в котором он появляется в крови, разные химические «отпечатки» в организме?

Два способа дать одинаковое лекарство

Для ответа на этот вопрос исследователи обследовали 18 взрослых с первичной надпочечниковой недостаточностью, все получали похожие суммарные суточные дозы гидрокортизона. В рандомизированном кроссоверном исследовании каждый участник пробовал два режима лечения: три стандартные таблетки с равномерным приёмом в течение дня и одну таблетку с двойным высвобождением, принимаемую однажды утром. Одноразовая утренняя таблетка была разработана для быстрого подъёма кортизола после завтрака, а затем для медленного, равномерного снижения в течение дня, ближе к естественному ритму. В специальные клинические дни протяжённостью 24 часа команда тщательно измеряла кортизол в крови в нескольких точках времени и собирала всю мочу, при этом питание и активность поддерживались одинаковыми для всех.

Измеряя не только уровень гормона

Вместо того чтобы смотреть только на кортизол, учёные использовали продвинутые химические методы для сканирования тысяч малых молекул — метаболитов — в крови и моче. Эти метаболиты являются продуктами и промежуточными звеньями обмена веществ и могут показать, как органы используют топливо, реагируют на воспаление или перерабатывают жиры. Исследователи количественно оценили два аспекта кортизола: суммарную 24‑часовую экспозицию (площадь под кривой всех измерений кортизола) и то, насколько плавной или «рваной» была кривая кортизола с течением времени, используя показатель автокорреляции. Плавная кривая означала, что кортизол поднимается и опускается мягко; более рваная кривая означала резкие пики и падения.

Та же доза, разные гормональные кривые

Хотя пациенты получали одинаковую суммарную суточную дозу гидрокортизона, два режима дали разные профильные кривые кортизола. Режим с приёмом три раза в день приводил примерно к на 20% большей суммарной экспозиции кортизола и более выраженным колебаниям в течение дня. Одноразовая таблетка с двойным высвобождением обеспечивала более плавный временной профиль с более низкой общей экспозицией. После приёма одноразовой таблетки у пациентов также отмечалось небольшое снижение массы тела, артериального давления и показателей долгосрочного контроля сахара в крови, что даёт основания предположить, что более мягкая кривая кортизола может быть благоприятнее для метаболизма.

Отличительные химические сигнатуры в крови

Из более чем 2400 обнаруженных метаболитов сотни показали связи либо с количеством кортизола, либо с его суточным ритмом, либо с обоими параметрами. Когда команда сосредоточилась на хорошо идентифицированных соединениях, они обнаружили, что более высокая суммарная экспозиция кортизола в основном связана с путями, обрабатывающими аминокислоты и энергетический обмен. Это включало аргинин (участвует в тонусе кровеносных сосудов), триптофан (связанный с настроением, иммунитетом и здоровьем сердца) и аминокислоты, которые питают главный энергетический цикл организма, а также глицеролипиды, строительные блоки жиров. В моче изменения, связанные с витамином C‑связанными путями, также коррелировали с суммарной экспозицией кортизола.

Когда время влияет на желчные кислоты, воспаление и сердце

Напротив, изменчивость во временном профиле кортизола была связана с другим набором химических маркеров. Выделялись метаболиты, связанные с образованием желчных кислот и с серосодержащими аминокислотами, такими как цистеин и метионин. Желчные кислоты помогают регулировать обращение жиров и сахаров и взаимодействуют с гормональными системами через специализированные рецепторы в печени и надпочечниках. Цистеин и метионин участвуют в антиоксидантной защите и связаны с риском сердечно‑сосудистых заболеваний. В моче исследователи обнаружили связи между ритмом кортизола и молекулами, такими как олеамид и янтарная кислота, обе ассоциированные со сном, нейросигнализацией и воспалительными реакциями. В совокупности эти паттерны предполагают, что то, насколько плавен или неустойчив суточный ритм кортизола, может влиять на желчные кислоты, воспаление и здоровье сосудов способами, отличными от простого увеличения или уменьшения общего уровня кортизола.

Что это значит для людей на стероидной терапии

Для людей, которым необходимо пожизненно принимать стероиды, эта работа подчёркивает, что организм реагирует не только на суммарную суточную дозу — он также чувствителен к тому, когда и как эта доза доставляется. Исследование показывает, что общая экспозиция кортизола и суточный профиль кортизола оставляют различные отпечатки в метаболоме, затрагивая энергетический обмен, желчные кислоты, воспаление и кардиоваскулярные пути по‑разному. Несмотря на то, что эти результаты имеют исследовательский характер, они указывают на будущее, в котором врачи смогут персонализировать терапию гидрокортизоном не только по дозе, но и по формированию более здорового суточного профиля кортизола, возможно руководствуясь маркерами в крови и моче, показывающими, как реагирует организм конкретного пациента.

Цитирование: McQueen, J., Garner, T., Chantzichristos, D. et al. Different metabolic pathways associated with total cortisol exposure and the cortisol time profile: a randomized crossover trial. Sci Rep 16, 6510 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37816-0

Ключевые слова: ритм кортизола, терапия гидрокортизоном, адренальная недостаточность, метаболомика, желчные кислоты