Применение подхода высокопроизводительного виртуального скрининга (HTVS) для выявления новых ингибиторов лактатдегидрогеназы (LDH) с противораковыми свойствами

Почему это исследование важно для лечения рака

Раковые клетки часто перестраивают способы получения энергии, и эту перестройку можно использовать для разработки более умных и селективных лекарств. В этом исследовании изучается ключевой метаболический фермент — лактатдегидрогеназа (LDH), который помогает опухолям выживать в неблагоприятных условиях и сопротивляться лечению. С помощью продвинутых компьютерных методов скрининга и лабораторных испытаний исследователи выявили две новые малые молекулы, блокирующие LDH и демонстрирующие многообещающие противораковые эффекты в клеточных линиях рака простаты.

Странный метаболизм раковых клеток

Большинство здоровых клеток эффективно используют кислород в митохондриях для выработки энергии. Многие раковые клетки, однако, сильно зависят от менее эффективного пути — гликолиза, даже при достаточном количестве кислорода — явления, известного как эффект Варбурга. В этой «короткой» цепочке глюкоза распадается до пирувата, который затем LDH превращает в лактат вместо того, чтобы направлять его в митохондрии. Лактат выкачивается из клетки, подкисляя окружающую среду опухоли, что помогает раковым клеткам избегать гибели, ослаблять иммунную атаку и даже уменьшать эффективность многих химиотерапевтических препаратов. Поскольку LDH находится в центре этой изменённой программы обмена веществ и пока нет одобренных лекарств, нацеленных на LDH, он стал приоритетной мишенью для разработки новых противораковых терапий.

Использование компьютеров для перебора полумиллиона молекул

Вместо того чтобы проверять потенциальные препараты по одному в лаборатории, команда применила стратегию высокопроизводительного виртуального скрининга (HTVS). Они начали с 28 молекул, уже описанных в литературе как блокаторы LDH, и на их основе вывели «фармакофор» — абстрактную 3D-схему признаков, которые характерны для хорошего ингибитора LDH. Затем эту модель применили к коммерческой библиотеке примерно из 500 000 «лекареподобных» молекул, чтобы найти кандидатов, соответствующих ключевым признакам. Примерно 110 000 молекул прошли этот первый фильтр, а дальнейшая отборка по стандартным правилам «drug-likeness» сократила список до 2 337 более реалистичных кандидатов для докинга к ферменту LDH.

Прицельный отбор лучших связывающихся

Следующий шаг — оценить, насколько плотно эти кандидаты могут входить в активный сайт LDH. С использованием нескольких уровней вычислительного докинга исследователи рассчитали, как каждая молекула может взаимодействовать с отдельными аминокислотами внутри кармана фермента. Этот многоступенчатый процесс постепенно сузил пул с тысяч кандидатов до 59 перспективных молекул, а затем до пяти явных «хитов» с особенно сильными предсказанными связями. Две из них, обозначенные как соединения 15 и 422, выделялись тем, что молекулярно-динамические симуляции показали образование необычайно стабильных комплексов с LDH с течением времени: они сохраняли ключевые контакты с важными остатками в активном сайте и при этом не нарушали общую структуру белка.

От скрининга к живым раковым клеткам

Чтобы проверить значение этих хитов в живых системах, учёные приобрели соединения 15 и 422 и протестировали их на клеточных линиях рака простаты DU-145 и PC-3. Оба вещества ингибировали активность LDH в клетках в наномолярных концентрациях и также непосредственно ослабляли активность очищенного фермента LDH, хотя были несколько менее мощными, чем известный экспериментальный ингибитор GNE‑140. В экспериментах по оценке роста соединения снижали выживаемость раковых клеток при низких микромолярных дозах, вновь приближаясь по эффективности к GNE‑140. Дополнительные эксперименты показали, что лечение слегка повышало окислительный стресс, нарушало потенциал мембраны митохондрий — признак нарушенной работы «энергетических фабрик» — и вызывало программируемую клеточную гибель (апоптоз) в клетках DU‑145, при этом соединение 15 проявило большую активность.

Что это может означать для будущих противораковых препаратов

Хотя эти молекулы ещё не являются готовыми лекарствами, они предоставляют ценные отправные точки для дизайна препаратов. Оба соединения, 15 и 422, обладают химическими свойствами, которые предполагают лучшую растворимость, проницаемость и общую «лекареподобность» по сравнению с некоторыми существующими ингибиторами LDH, что делает их привлекательными лидами для дальнейшей оптимизации. Исследование демонстрирует, как масштабный компьютерный скрининг, направляемый известными структурными признаками, может обнаружить новые ингибиторы LDH, ослабляющие раковые клетки за счёт лишения их изменённого энергетического обеспечения. При дальнейшем совершенствовании структур, более строгих тестах прямого связывания и изучении поведения в животных моделях эти соединения могут стать основой для нового класса противораковых средств, нацеленных на уникальные метаболические уязвимости опухолей.

Цитирование: Huang, Y., Benni, S., Yadav, U.P. et al. Deploying the high-throughput virtual screening (HTVS) approach for the identification of new lactate dehydrogenase (LDH) inhibitors with anticancer assets. Sci Rep 16, 5921 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36385-6

Ключевые слова: ингибиторы лактатдегидрогеназы, метаболизм рака, виртуальный скрининг, рак простаты, поиск противораковых препаратов