Переназначение метформина для лечения остеоартрита посредством активации сигнальной оси Nrf2

Почему препарат от диабета может помочь при болезненных суставах

Остеоартрит — одна из главных причин боли и утраты трудоспособности с возрастом, при этом существующие методы лечения в основном снимают симптомы, но редко замедляют прогрессирование болезни. В этом исследовании поставлен провокационный вопрос: не может ли метформин, недорогой и широко применяемый препарат при диабете 2 типа, быть переназначен для защиты изношенных суставов за счёт подавления формы клеточного «ржавления», известной как окислительный стресс?

Проблема износа, повреждений и клеточной «ржавчины»

Остеоартрит — это не просто механический износ. В болезненных суставах гладкий хрящ, амортизирующий кости, разрушается, подлежащая кость перестраивается, а в окружающих тканях тлеет воспаление. Авторы сосредоточились на окислительном стрессе — дисбалансе между реактивными формами кислорода (ROS), которые повреждают клетки, и антиоксидантными защитами организма. Избыток ROS в суставном хряще может запускать выработку провоспалительных молекул, ускорять разрушение хряща и подталкивать хондроциты к гибели или преждевременному старению. Поскольку многие из этих процессов опираются на биохимию, общую для разных тканей, препарат, который снижает окислительный стресс в других органах, теоретически может помочь и при поражённых суставах.

Старый препарат с новыми возможностями

Метформин назначают миллионам людей с диабетом 2 типа более 60 лет. Помимо снижения уровня сахара в крови, ему приписывают противовоспалительные, антистареющие и антиоксидантные эффекты. Исследователи начали с систематического обзора прежних работ, что усилило идею о центральной роли окислительного стресса в остеоартрите и о способности метформина противодействовать окислительному повреждению в ряде хронических заболеваний. Затем они поставили эксперименты на животных и клетках, чтобы проверить, может ли метформин ослаблять остеоартрит и через какие биологические «переключатели» он действует.

Испытания метформина на мышах с артритом

В одном наборе экспериментов команда вызвала остеоартрит в коленных суставах взрослых мышей путём инъекции химического вещества, повреждающего хрящ. Часть животных получала метформин перорально ежедневно в течение восьми недель. По сравнению с необработанными животными у мышей, получавших метформин, наблюдалось уменьшение чувствительности к боли в поведенческих тестах и тенденция к более устойчивому прохождению по узкой балке. Микро‑КТ и детальная окраска тканей показали, что метформин умеренно замедлял эрозию хряща и способствовал сохранению ключевых структурных молекул, одновременно ограничивая активность ферментов, расщепляющих хрящ. Анализы крови выявили более низкие уровни маркера повреждения, связанного с окислительным стрессом, и повышенную активность одного из естественных антиоксидантных ферментов организма.

Приближаемся к хрящевым клеткам и ключевому защитному переключателю

Чтобы понять действие метформина на клеточном уровне, авторы использовали культивированные хондроциты, подвергавшиеся воздействию перекиси водорода — источника ROS, моделирующего окислительный стресс. Под таким воздействием клетки уменьшались в размере, снижалась выживаемость, возрастала экспрессия воспалительных генов и ферментов, разрушающих хрящ, а также повышались маркеры запрограммированной клеточной гибели. Добавление метформина защищало клетки: они лучше выживали, выглядели здоровее, вырабатывали меньше провоспалительных и деструктивных молекул и генерировали меньше ROS. Исследователи проследили эту защиту до молекулярного «переключателя» Nrf2 — главного регулятора антиоксидантной защиты. Метформин способствовал перемещению Nrf2 в ядро клетки и усиливал экспрессию белков-мишеней, таких как HO-1, которые нейтрализуют ROS. Когда Nrf2 искусственно снижали в клетках, преимущества метформина в основном исчезали, что указывает на ключевую роль этого пути в его защитном эффекте.

Что происходит, когда ключевой переключатель отсутствует

Затем команда повторила эксперименты по моделированию остеоартрита на генетически модифицированных мышах, полностью лишённых Nrf2. У этих животных метформин больше не снижал боль в суставах, не обеспечивал значимой защиты структуры хряща и не улучшал маркеры окислительного стресса в крови — в резком контрасте с эффектами у нормальных мышей. Это подчёркивает, что Nrf2 является центральным узлом, через который метформин защищает суставы от окислительного повреждения. Наконец, авторы проанализировали имеющиеся клинические исследования у людей с диабетом 2 типа. Несколько ретроспективных когортных исследований показали, что пациенты, принимавшие метформин, реже подвергались замене коленного или тазобедренного сустава — косвенный признак более медленного прогрессирования заболевания суставов.

Что это может означать для людей с болезненными коленями

В совокупности данные свидетельствуют о том, что метформин может уменьшать боль и замедлять часть структурных повреждений при остеоартрите, по крайней мере в доклинических моделях, во многом за счёт включения антиоксидантного пути Nrf2 в хрящевых клетках. Для пациентов это пока не означает, что метформин следует рутинно применять при заболеваниях суставов: доказательства у людей остаются косвенными, а у препарата есть собственные риски и противопоказания. Тем не менее, поскольку метформин дешёв, хорошо изучен и уже широко назначается, эти результаты дают веские основания для проведения строго спланированных клинических испытаний, чтобы проверить, не может ли знакомая таблетка от диабета со временем стать частью стратегии, изменяющей ход остеоартрита.

Цитирование: Zhong, Y., Chen, J., Shi, N. et al. Repurposing metformin for treating osteoarthritis via leveraging Nrf2 signaling. Sci Rep 16, 4966 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35708-x

Ключевые слова: остеоартрит, метформин, окислительный стресс, путь Nrf2, защита хряща