Экспериментальное исследование и термодинамическая корреляция растворимости хлордиазепоксида в надкритическом CO₂

Почему важно растворять знакомое лекарство по‑новому

Многие современные лекарства хорошо действуют, но их трудно эффективно формулировать: они плохо растворяются, разрушаются в ходе производства или требуют больших объёмов органических растворителей. В этом исследовании рассматривают хлордиазепоксид, давно применяемое против тревоги средство, и задаются практическим, но важным вопросом: насколько хорошо он растворяется в надкритическом углекислом газе — более чистом, настраиваемом растворителе, который мог бы помочь получать безопасные и эффективные частицы лекарства?

Зелёная фаза, ведущая себя как газ и как жидкость

Надкритический углекислый газ — это CO₂, доведённый выше определённых давления и температуры, при которых он уже не является типичным газом или обычной жидкостью. В этом состоянии он течёт как газ, но имеет жидкоподобную плотность и может растворять многие вещества. Промышленность уже использует его для безкофеинизации кофе и экстракции ароматов и масел. Для фармацевтики надкритический CO₂ привлекателен тем, что он нетоксичен, одобрен регуляторами, недорог и легко поддаётся утилизации. Он может помочь создавать крошечные, однородные частицы лекарства и сократить использование агрессивных органических растворителей — при условии, что лекарство действительно растворяется в нём в практическом объёме.

Измерение поведения противотревожного средства под давлением

Авторы поставили задачу впервые измерить, сколько хлордиазепоксида растворяется в чистом надкритическом CO₂ в пределах практического технологического окна. Они поместили порошок препарата в высоко­давленную камеру и прогоняли через неё CO₂ при давлениях от 12 до 30 мегапаскалей и температурах от 308 до 338 кельвинов (примерно 35–65 °C). После установления равновесия они отбирали пробу фазы CO₂, быстро расширяли её в растворитель и с помощью УФ‑видимой спектроскопии определяли количество растворённого препарата. Общая растворимость варьировала примерно от 20 до 576 частей на миллион, что соответствует молярным долям от 0,0198×10⁻³ до 0,576×10⁻³ — значениям, сопоставимым с многими другими умеренно растворимыми лекарствами в надкритическом CO₂.

Как давление и температура влияют на растворимость

Измерения выявили чёткие, интуитивно понятные закономерности. При фиксированной температуре повышение давления всегда увеличивало растворимость. Более высокое давление сжимает молекулы CO₂ плотнее, делая надкритическую фазу более плотной и лучше окружающей и уносящей молекулы лекарства. Температура действует более тонко. При низких давлениях нагревание системы обычно уменьшает растворимость, потому что разрежает CO₂ и снижает его растворяющую способность. Выше условного пересекающегося давления около 19 мегапаскалей тенденция меняется: повышение температуры увеличивает растворимость, поскольку повышается склонность препарата переходить из твёрдой фазы в жидкую. Этот баланс между плотностью фазы и собственной летучестью препарата характерен для надкритических систем и важен при выборе рабочих условий.

Обучение моделей предсказывать наблюдаемое в лаборатории

Поскольку проведение высокодавленческих экспериментов медленное и дорогое, инженеры полагаются на математические модели для прогнозирования растворимости в новых условиях или для родственных препаратов. Команда проверила несколько семейств моделей на своей новой базе данных. Простые эмпирические формулы «на основе плотности», которые связывают растворимость напрямую с плотностью CO₂ и температурой при помощи всего нескольких подгонных констант, показали наилучший результат. В частности, давняя корреляция Храстила согласовывалась с данными с средней погрешностью около 5%, и другие похожие формулы также показали хорошие результаты. Более физически детальная «расширенная жидкость» модель UNIQUAC, учитывающая размер, форму молекул и энергии взаимодействий, достигла сопоставимой точности — около 6% отклонения. Напротив, широко используемые кубические уравнения состояния — универсальные формулы поведения флюидов — продемонстрировали отклонения порядка 20%, упуская тонкие детали взаимодействия именно этого препарата с CO₂.

Что это значит для будущего производства лекарств

Проще говоря, исследование показывает, что хлордиазепоксид действительно растворяется в надкритическом CO₂ при технологически релевантных условиях, и что его поведение можно очень хорошо описать относительно простыми, правильно подобранными моделями. Это даёт надёжную карту для проектирования более экологичных процессов по получению новых твёрдых форм или наночастиц препарата, что может улучшить стабильность или всасывание в организме. В более широком смысле работа обеспечивает редкую, тщательно измеренную базу данных для широко применяемого лекарства и демонстрирует, каким моделям можно доверять при планировании процессов с надкритическим CO₂ — информацию, которая поможет более чистому и эффективному производству многих других лекарственных средств.

Цитирование: Saadati Ardestani, N., Noubigh, A., Esfandiari, N. et al. Experimental investigation and thermodynamic correlation of chlordiazepoxide solubility in supercritical CO₂. Sci Rep 16, 6552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35623-1

Ключевые слова: надкритический углекислый газ, растворимость лекарств, хлордиазепоксид, зелёная фармацевтическая переработка, термодинамическое моделирование