Вариабельность, асимметрия и половой диморфизм при краниофациальных аномалиях при синдроме Лейса-Дитца 2: геометро-морфометрический анализ у мышей

Почему это редкое заболевание важно для лица и здоровья

Синдром Лейса-Дитца — редкое наследственное заболевание, наиболее известное опасными выпячиваниями в самой большой артерии тела, но оно также изменяет рост черепа и челюсти. Эти изменения могут влиять на дыхание, жевание, внешность и качество жизни. В этом исследовании использована специально выведенная мышь, несущая ту же генетическую мутацию, что и люди с одной формой синдрома Лейса‑Дитца, чтобы показать, когда и как кости лица идут не по плану, почему тяжесть проявлений сильно варьирует и почему самки могут быть более выраженно поражены.

Редкое заболевание с заметной внешностью

Синдром Лейса‑Дитца возникает из-за нарушений в системе клеточной сигнализации, известной как сигнальный путь TGF‑бета. Один из наиболее тяжёлых подтипов, называемый типом 2, вызван изменениями в гене рецептора TGFBR2. У пациентов с этим подтипом наблюдается широкий спектр лицевых особенностей: широко посаженные глаза, укороченная или отступающая челюсть, высокий поднёбок, скученность зубов и иногда преждевременное сращение черепных швов. Ранее клинические исследования той же группы показали, что эти признаки сильно различаются между пациентами и что у людей с типом 2 изменения лица наиболее выражены и разнообразны. Стоматологи и хирурги, лечащие таких пациентов, часто сталкиваются со сложными решениями по лечению, но было трудно изучать, как и когда появляются эти черты, поскольку у маленьких детей редко есть трёхмерные снимки черепа.

Отслеживание роста черепа в живой модели

Чтобы восполнить этот пробел, исследователи обратились к мышам с «вкладываемой» (knock‑in) мутацией Tgfbr2, идентичной найденной у людей с типом 2. В отличие от ранних моделей, где ген полностью выключали в отдельных клетках, эти мыши ближе по механизму к человеческому случаю: у них одна нормальная и одна изменённая копия гена на однородном генетическом фоне. Команда сканировала черепа 84 мышей в четырёх стадиях, примерно соответствующих раннему младенчеству, позднему детству, молодому взрослому возрасту и зрелости у людей. С помощью высокоразрешающей микро‑КТ и 3D‑геометро‑морфометрии — метода описания формы с помощью десятков анатомических ориентиров — они сравнивали общую форму черепа и челюсти, измеряли длины и углы и количественно оценивали различия между левой и правой сторонами.

Ранние, вариабельные и асимметричные изменения черепа и челюсти

У мутантных мышей уже к двум неделям наблюдались явно отличающиеся формы черепа, что указывает на то, что лицевые изменения присутствуют около рождения, а не появляются только в ходе роста. По сравнению со здоровыми сиблингами, поражённые мыши имели укороченные передние отделы черепа, более широкое расположение глазниц, меньшие нижние челюсти и куполообразный контур черепа. Суставы и шарниры нижней челюсти были особенно изменены: мыщелок в задней части челюсти рос неправильно и часто приобретал грибовидную форму, а костный выступ, называемый венечным отростком, вытягивался назад. Компьютерные наложения и тепловые карты подтвердили, что эти различия не были однородными. Скорее у каждого мутантного черепа отклонение от нормы имело свои особенности, и часто наблюдалась заметная лево‑правая асимметрия как в верхней, так и в нижней челюсти. Это отражает широкий спектр лицевых обликов и проблем височно‑нижнечелюстного сустава, наблюдаемых у людей.

Половые различия, прослеживаемые от мышей до людей

При анализе отдельных признаков некоторые оказались более частыми или более выраженными у самок мышей. К ним относились куполообразный череп, выраженное искривление носовой области, более сильное укорочение основания черепа и более заметные различия между двумя сторонами челюсти. Статистические тесты формы показали, что, хотя общая форма черепа чётко не разделялась по полу, самки склонялись занимать более крайние позиции в диапазоне возможных форм. Руководствуясь этим, исследователи пересмотрели клинические записи и 3D‑сканы 26 человек с синдромом Лейса‑Дитца типа 2. Они обнаружили признаки того же тренда: у женщин чаще отмечались уплощённый средний отдел лица, меньшие челюсти, большая несогласованность между верхней и нижней челюстями и более выраженная девиация носа, связанная с асимметрией костной структуры, а не только хряща.

Что это значит для пациентов и дальнейшей помощи

Показав, что одна лишь мутация в TGFBR2 может вызывать ранние, весьма вариабельные и часто асимметричные изменения в росте черепа и челюсти — даже у генетически однородных мышей — это исследование указывает на то, что большая часть лицевого разнообразия при синдроме Лейса‑Дитца заложена в самом нарушении костного развития, а не только в фоновых генах или окружении. Близкое сходство между мышиной моделью и пациентами, включая возможное более сильное выражение у самок, делает эту систему мощным инструментом для изучения биологии краниофациальных аномалий и для тестирования новых методов лечения. В будущем лучшее понимание этих лицевых изменений может помочь врачам прогнозировать, какие пациенты подвержены более высоким рискам, планировать более безопасные операции и улучшать как функцию, так и внешний вид людей, живущих с этим редким, но значимым состоянием.

Цитирование: Devine, K.R., Lynn, S., Jani, P. et al. Variability, asymmetry and sexual dimorphism in craniofacial anomalies in Loeys-Dietz syndrome 2: geometric morphometric analysis in mice. Sci Rep 16, 2185 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35325-8

Ключевые слова: синдром Лейса-Дитца, краниофациальное развитие, мышиная модель, асимметрия лица, половые различия