Ассоциированная с вирусом гепатита B неходжкинская лимфома В-клеток включает дизрегуляцию эпигенетического и РНК-опосредованного регуляторного экспрессирования генов и изменение транскрипции snoRNA

Почему вирусы печени важны для иммунной системы

Вирусы гепатита B и D прежде всего известны своим повреждающим действием на печень, но все больше данных указывает на то, что они также могут способствовать развитию некоторых кроветворных онкологических заболеваний. В этом исследовании изучается, как хроническая инфекция этими вирусами может изменять поведение В-клеток — ключевых защитников иммунной системы — таким образом, что повышается риск развития неходжкинской лимфомы В-клеточного происхождения, группы злокачественных опухолей, возникающих именно из этих клеток.

Наблюдение за пациентами в регионе с высокой распространенностью инфекций

Чтобы исследовать эти связи, ученые изучали пациентов в Монголии, стране с одним из самых высоких в мире уровней хронического гепатита B и D. Они собрали образцы крови из пяти групп: люди только с гепатитом B, люди с совместной инфекцией B и D, пациенты с обеими инфекциями и В-клеточной лимфомой, пациенты с лимфомой без вирусной инфекции и здоровые добровольцы. Из этих образцов выделяли периферические В-клетки — циркулирующие В-клетки крови — и использовали секвенирование РНК, чтобы определить, какие гены были включены или выключены в каждой группе.

Иммунные клетки, у которых снижен отклик

При сравнении профилей геновой активности исследователи обнаружили, что В-клетки хронически инфицированных пациентов несут сигнатуру широкого подавления иммунитета. По сравнению с В-клетками здоровых доноров и пациентов с лимфомой без инфекции, у инфицированных пациентов наблюдалось пониженное выражение генетических сетей, связанных с иммунной активацией и ответом на воспалительные сигналы. Анализы верхнеуровневых регуляторов указывали, что важные стимуляторы иммунитета, такие как ключевые цитокины и пути, связанные с B-клеточным рецептором, фактически удерживались, тогда как несколько молекул-ингибиторов этих сигнальных маршрутов были более активны. В целом данные рисуют картину В-клеток, которые при длительной инфекции менее отзывчивы и находятся в состоянии подавления.

Общие нарушения регуляции генов в инфицированных и опухолевых В-клетках

Далее исследователи сосредоточились на генах, которые были постоянно более активны во всех группах с заболеванием — у инфицированных и у пациентов с лимфомой — по сравнению со здоровыми донорами. Они выделили 185 таких генов и обнаружили, что многие из них участвуют в контроле упаковки и считывания ДНК (эпигенетическая регуляция) и в обработке и подавлении РНК-сообщений. Сюда входили многочисленные компоненты комплексов ремоделирования хроматина и ферменты, добавляющие или удаляющие химические метки с гистонов, что влияет на доступ к генам. Также были выявлены ключевые участники машинерии, которой микрорНК пользуются для выключения целевых сообщений. Поскольку нормальное развитие В-клеток зависит от точного контроля этих систем, их гиперактивность как при вирус-ассоциированной, так и при неассоциированной лимфоме указывает на общий путь, посредством которого В-клетки могут сдвигаться в сторону злокачественной трансформации.

Необычное повышение уровня мелких РНК в инфицированных В-клетках

Одно из наиболее заметных наблюдений оказалось специфичным для инфицированных пациентов: широкое повышение малых нуклеолярных РНК, или snoRNA, в их В-клетках. Эти крошечные РНК обычно локализуются в клеточном нуклеоле, где помогают модифицировать рибосомную РНК и собирать рибосомы — фабрики синтеза белка. При инфекциях гепатита B и D известно, что вирусы могут захватывать функции нуклеола в своих интересах для поддержки репликации. В этом исследовании команда нашла 69 различных snoRNA, у которых менялась активность, в основном повышаясь в инфицированных В-клетках, особенно у пациентов только с гепатитом B. Многие из этих snoRNA уже связывали с опухолями в других органах, где они иногда действуют как онкогены или супрессоры опухолей, а некоторые могут прямо изменять стабильность или трансляцию отдельных мРНК.

Как эти изменения могут вести к лимфоме

Коррелируя уровни snoRNA с другими генами, исследование показало, что повышенные snoRNA, как правило, ко-вариируют с генами, вовлеченными в продукцию рибосом и рибонуклеопротеиновые комплексы. Это указывает на то, что хроническая инфекция гепатитом может тонко перенастроить процессы сборки рибосом и обработки РНК в В-клетках, потенциально изменяя набор и количество синтезируемых белков. В сочетании с гиперактивными эпигенетическими и микрорНК-системами эти сдвиги могут создать благоприятную почву для накопления мутаций и нарушения регуляции сигналов роста, что в итоге может привести к переходу В-клеток в состояние лимфомы. Хотя работа пока не доказывает прямую инфекцию каждой В-клетки, авторы обнаружили генетический материал гепатита B по крайней мере в В-клетках одного пациента, что поддерживает идею о том, что вирусы могут инфицировать эти клетки и прямо вызывать часть наблюдаемых изменений.

Что это значит для пациентов и будущего лечения

Для неспециалистов главный вывод таков: вирусы печени могут влиять на риск рака далеко за пределами печени, тонко меняя то, как иммунные клетки читают свою ДНК и строят внутренние механизмы. Исследование выделяет три переплетенных «подозреваемых» — эпигенетические регуляторы, комплексы РНК-подавления и snoRNA — которые нарушены как в инфицированных, так и в опухолевых В-клетках. Эти пути со временем могут дать новые биомаркеры для выявления пациентов с повышенным риском лимфомы и новые лекарственные мишени, эффективные при вирус-связанных и несвязанных формах заболевания. Пока же результаты усиливают аргументы в пользу предотвращения и лечения хронического гепатита B и D не только для защиты печени, но и для сохранения здоровья иммунной системы и снижения долгосрочного риска онкогенных изменений.

Цитирование: Henning, A.N., Budeebazar, M., Boldbaatar, D. et al. Hepatitis virus-associated B cell non-Hodgkin’s lymphoma involves dysregulated epigenetic and RNA-mediated regulatory gene expression and altered snoRNA transcription. Sci Rep 16, 5003 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35041-3

Ключевые слова: гепатит B, гепатит D, лимфома В-клеток, эпигенетическая регуляция, snoRNA