Афуресертиб в комбинации с фульвестрантом у предварительно леченных пациентов с HR‑положительным, HER2‑негативным, распространенным раком молочной железы: фаза Ib

Почему это исследование важно для пациентов и их семей

Для многих людей с распространенным раком молочной железы современные препараты способны надолго сдерживать болезнь, но со временем опухоль часто находит способы снова начать расти. В этом исследовании проверяется новая комбинация препаратов, направленная на «повторную блокировку» некоторых сигнальных переключателей роста, которые используют раковые клетки после развития устойчивости к стандартной гормональной терапии. Понять, работает ли этот подход и насколько он безопасен, может открыть еще один вариант лечения для пациентов, уже прошедших несколько линий терапии.

Новый партнер для гормональной терапии

Большинство раков молочной железы находятся под контролем гормонов, таких как эстроген. Такие опухоли называют гормонально-рецептор‑положительными и обычно у них нет повышенной экспрессии белка HER2. Стандартная терапия для таких распространенных форм сочетает препараты, блокирующие гормональное действие, с лекарствами, замедляющими деление клеток, известными как ингибиторы CDK4/6. Несмотря на то что этот подход улучшил выживаемость, многие опухоли в конце концов «перехитряют» его. Исследователи выявили, что одним из основных путей обхода является цепочка сигналов внутри клетки, часто называемая путем PI3K–AKT–PTEN, которая помогает раковым клеткам расти, выживать и сопротивляться гормональной терапии. Текущее исследование изучает, позволит ли блокирование ключевого звена этой цепи — AKT — в сочетании с гормональным препаратом фульвестрантом вновь взять под контроль опухоли, которые прогрессировали после предыдущего лечения.

Препараты, изучаемые в исследовании

В испытании основной упор делался на афуресертиб, пероральный препарат, блокирующий все три основных изоформы AKT, и фульвестрант, вводимую инъекционно гормональную терапию, разрушающую рецептор эстрогена внутри раковых клеток. Лабораторные исследования показали, что афуресертиб обладает высокой селективностью к AKT, что может ограничивать побочные эффекты, такие как повышение уровня сахара в крови, наблюдаемые при некоторых схожих препаратах. Он также эффективно действует при однократном ежедневном приеме. Поскольку у многих пациентов опухоли содержали изменения в генах, связанных с AKT‑путем (PIK3CA, AKT1 или PTEN), а у некоторых также были мутации в гене рецептора эстрогена ESR1, исследователей особенно интересовало, влияют ли эти генетические особенности на эффективность комбинации.

Как проводилось исследование

Это исследование фазы Ib было ранним одноцентровым безрандомизированным испытанием, основная цель которого — оценить безопасность и выявить признаки эффективности. В нем приняли участие 31 взрослый пациент с гормонально‑рецептор‑положительным, HER2‑негативным раком молочной железы с метастазированием в центрах Китая и США. Почти все ранее получали гормональную терапию, примерно две трети — ингибитор CDK4/6, и почти треть — химиотерапию при распространенной болезни. Участники принимали 125 миллиграммов афуресертиба в сутки перорально и получали стандартные дозы фульвестранта инъекционно по общепринятому графику. Лечение продолжалось в четырехнедельных циклах до прогрессирования болезни или появления неприемлемых побочных эффектов. Опухоли регулярно измеряли стандартными методами визуализации, а образцы крови или ткани проверяли на изменения генов, связанных с путями, и мутации ESR1.

Что обнаружили исследователи

После медианного времени наблюдения около 17 месяцев у 8 из 31 пациента (26 процентов) опухоли уменьшились достаточно, чтобы быть классифицированными как частичный ответ, и еще у 17 пациентов лучшим исходом было стабилизированное заболевание. В сумме 71 процент пациентов получили «клиническую пользу», то есть уменьшение опухоли или стабилизацию, сохранявшуюся не менее 24 недель. Медиана времени до прогрессирования составила 8,2 месяца, при этом примерно треть пациентов оставалась без прогрессирования через год. Среди пациентов с изменениями в PIK3CA, AKT1 или PTEN ответы наблюдались несколько чаще, чем у пациентов без таких изменений, хотя обе группы получали пользу. Пациенты с мутациями ESR1, часто ассоциируемыми с устойчивостью к стандартной гормональной терапии, по‑видимому, отвечали по крайней мере так же хорошо, как пациенты без этих мутаций, а у пациентов с сочетанием мутаций ESR1 и изменений в AKT‑пути отмечались особенно многообещающие показатели ответа и клинической пользы.

Безопасность и побочные эффекты

Все участники испытания столкнулись с некоторыми побочными эффектами, что ожидаемо при применении препаратов, вмешивающихся в основные пути роста и обмена веществ. Наиболее частыми проблемами были повышение уровня сахара в крови, диарея и сыпь на коже. Важно, что ни у одного пациента не развилось тяжелое гипергликемическое состояние, и менее чем у одного из десяти встречалась тяжелая диарея или выраженные изменения в анализах функции печени. Примерно у трети пациентов требовались временные перерывы в лечении, и небольшому числу понадобилось снижение дозы афуресертиба, но никому не пришлось навсегда прекращать прием какого‑либо из препаратов из‑за побочных эффектов. Летальных исходов, связанных с лечением, не было, и серьезные осложнения были редки, что указывает на управляемость этой комбинации у большинства пациентов при осторожном контроле.

Что это может значить в будущем

Для неспециалиста эти результаты предполагают, что сочетание афуресертиба и фульвестранта помогло контролировать распространенный гормонозависимый рак молочной железы у многих пациентов, исчерпавших стандартные гормональные опции, без неожиданных проблем с безопасностью. Хотя исследование было небольшим и не имело контрольной группы, уровень и длительность контроля над опухолью похожи на наблюдаемые при другом одобренном ингибиторе AKT и могут дать преимущества по профилю побочных эффектов для некоторых пациентов. Для подтверждения того, действительно ли афуресертиб улучшает выживаемость и какие генетические профили получают наибольшую пользу, необходимы более крупные рандомизированные исследования фазы III, которые уже проводятся. В случае подтверждения этот подход может стать частью растущего набора таргетных терапий, расширяющих и персонализирующих лечение людей с распространенным раком молочной железы.

Цитирование: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

Ключевые слова: распространенный рак молочной железы, положительный гормональный рецептор, ингибитор AKT, таргетная терапия, клиническое исследование